胃黏膜保護(hù)劑臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

遲桂春

廣西柳城縣沙埔鎮(zhèn)衛(wèi)生院，廣西 柳城 545203

胃黏膜保護(hù)劑臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

遲桂春

廣西柳城縣沙埔鎮(zhèn)衛(wèi)生院，廣西 柳城 545203

消化性潰瘍的治療不僅要針對(duì)攻擊因子，增強(qiáng)黏膜保護(hù)因子同樣不容忽視。近年來(lái)胃黏膜保護(hù)劑的作用逐漸受到重視，其不僅能損傷的黏膜上皮修復(fù)，還能使黏膜下組織結(jié)構(gòu)修復(fù)和重建，從而提高潰瘍愈合質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。合理選擇和使用黏膜保護(hù)劑對(duì)鞏固療效，防止?jié)儚?fù)發(fā)有重要意義。

消化性潰瘍;胃黏膜保護(hù)劑;黏膜上修復(fù)

治療消化性潰瘍 (PU)的藥物很多，按其功效主要分為抑制“攻擊因子”和加強(qiáng)“防衛(wèi)因子”兩大類(lèi)。一段時(shí)期以來(lái)，基于“無(wú)酸無(wú)潰瘍”和“無(wú)幽門(mén)螺桿菌無(wú)潰瘍”的理論，使抑制胃酸和幽門(mén)螺桿菌 (Hp)根除成為治療PU的主導(dǎo)。但由于PU病因的多重性和復(fù)雜性，僅用抑酸藥和Hp根除藥并不能完全解決PU的治療問(wèn)題。Tarnawski［1］等發(fā)現(xiàn)潰瘍?cè)谝种扑峒癏p根除治療后，雖內(nèi)鏡檢查顯示愈合，但卻往往存在組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的顯著異常。表現(xiàn)為黏膜層變薄、大量無(wú)功能的結(jié)締組織沖天、腺體減少、胃腺擴(kuò)張以及排列紊亂等。異常的組織結(jié)構(gòu)降低了黏膜對(duì)攻擊因子的防御能力，被認(rèn)為是潰瘍復(fù)發(fā)的重要原因。就病因而言，首先，有臨床上常見(jiàn)的Hp相關(guān)性胃潰瘍，其次，有非類(lèi)固醇類(lèi)消炎藥誘導(dǎo)的潰瘍，還有一組原因不明的特發(fā)性胃潰瘍;此外，還有很不常見(jiàn)的缺血性胃潰瘍。對(duì)Hp相關(guān)性胃潰瘍，顯然最為有效的治療手段是通過(guò)根除Hp治療，消除使黏膜保護(hù)能力降低的炎癥。對(duì)藥物引起的潰瘍，應(yīng)停用誘發(fā)潰瘍的藥物，并短期使用抑酸劑。使用抑酸劑的目的不是針對(duì)胃酸本身，而是降低胃液中侵蝕作用最強(qiáng)的胃蛋白酶的活性。特發(fā)性潰瘍，使用抑酸劑后暫時(shí)緩解，但經(jīng)常復(fù)發(fā)。所以，目前胃潰瘍治療的核心問(wèn)題是區(qū)分潰瘍形成的原因，追求更高的愈合治療，減少潰瘍復(fù)發(fā)。隨著PU發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)胃黏膜保護(hù)劑不僅能使損傷的黏膜上皮修復(fù)，還能使黏膜下組織結(jié)構(gòu)修復(fù)和重建，從而促進(jìn)潰瘍愈合，降低復(fù)發(fā)率。實(shí)驗(yàn)證明制酸劑和黏膜保護(hù)劑都能促進(jìn)潰瘍愈合，但使用黏膜保護(hù)劑 (替普瑞酮)后能明顯提高潰瘍?cè)偕つさ慕Y(jié)構(gòu)成熟度和功能成熟度，就潰瘍的愈合治療而言，黏膜保護(hù)劑作用明顯。這提示在PU治療中使用黏膜保護(hù)劑的重要性和必要性［2］。

1 前列腺素類(lèi)藥

胃黏膜上皮細(xì)胞不段合成和釋放內(nèi)源性前列腺素(PG)，對(duì)其自身有較強(qiáng)的保護(hù)作用。其保護(hù)機(jī)制［3－5］為：(1)減少H+逆向彌散。保護(hù)胃黏膜屏障; (2)刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌，增加黏膜表面黏液厚度，增強(qiáng)對(duì)損傷刺激的修復(fù)功能;(3)刺激黏膜基底細(xì)胞向表面移行，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞再生;(4)增加黏膜血流量;(5)抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，穩(wěn)定溶酶體膜等;(6)刺激多種生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生而促進(jìn)修復(fù)。近年發(fā)現(xiàn)PG類(lèi)藥物還能與細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，阻斷胃酸的分泌。代表藥物有羅沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奧諾前列素等，部分研究認(rèn)為此類(lèi)藥物對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用要優(yōu)于H2－RA［3］。PG類(lèi)制劑尤其適用與非甾體類(lèi)抗炎藥所致潰瘍或應(yīng)激性潰瘍。

2 硫糖鋁

硫糖鋁 (sucralfate)為八硫酸蔗糖的氫氧化鋁鹽，在酸性胃液中分解為［A12(OH)5］+和八硫酸蔗糖陰離子復(fù)合物，后者是具聚合作用，能形成膠體狀物與潰瘍面上帶正電荷的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成保護(hù)性屏障，吸附膽鹽和膽汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蝕［6］。同時(shí)硫糖鋁能增加胃腸道黏液和碳酸氫鹽的分泌，抑制酸的彌散，降低胃液中胃蛋白酶濃度并抑制其活性。此外，硫糖鋁能促進(jìn)糖蛋白和磷脂的合成，改善黏膜屏障的保護(hù)作用，刺激新生血管的形成，增加胃黏膜血流量、刺激PGE2分泌而加快胃黏膜上皮修復(fù)，發(fā)揮其對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用［5，7］在根除 H．pylori治療時(shí)，硫糖鋁能延遲胃腸道對(duì)抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素濃度增加，并與抗生素形成復(fù)合物直接聚集在H．pylori表面，從而增加H．pylori的根除率［6］。

3 表皮生長(zhǎng)因子

表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)是由53個(gè)氨基酸殘基組成的小分子多肽類(lèi)生長(zhǎng)因子，主要來(lái)源于唾液腺、十二指腸Brunner腺和胰腺等多種腺體。EGF對(duì)胃黏膜的保護(hù)機(jī)制包括：抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌及其對(duì)黏膜的破壞作用;增加胃黏膜黏液及糖蛋白的合成和分泌;刺激胃黏膜上皮細(xì)胞的增殖;增加黏膜血流量;誘導(dǎo)尿氨酸脫羧酶 (ODC)的活性、刺激RNA和DNA的合成從而介導(dǎo)其對(duì)胃黏膜營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)、促進(jìn)上皮修復(fù)的作用［8］。目前利用基因重組技術(shù)獲得的EGF抑制已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于潰瘍病的治療。

4 鉍劑

鉍劑是近年來(lái)倍受重視的胃黏膜保護(hù)劑，主要作用機(jī)制包括：(1)在胃酸pH環(huán)境下膠體鉍在潰瘍表面或潰瘍基底肉芽組織形成一種堅(jiān)固的氧化鉍膠體沉淀，形成保護(hù)性薄膜，隔絕胃酸、胃蛋白酶、膽鹽及食物等刺激性物質(zhì)對(duì)胃黏膜的侵蝕作用［9］;(2)促進(jìn)胃黏膜PGE2合成及碳酸氫鹽分泌，改善胃黏膜血液循環(huán)，增強(qiáng)胃黏膜的防御功能;(3)延緩表皮生長(zhǎng)因子的降解，促進(jìn)表面上皮增生。加快潰瘍組織的修復(fù)和愈合［10－11］; (4)鉍劑對(duì)H．pylori有較強(qiáng)的抑制作用，有利于提高消化性潰瘍的愈合率并降低復(fù)發(fā)率［12］。常用藥物有：枸櫞酸鉍鉀、膠體果膠鉍、枸櫞酸鉍雷尼替丁等。膠體果膠鉍是一種新型膠態(tài)鉍制劑，為生物大分子果膠酸 (D－多聚半乳糖醛酸)與金屬鉍離子及鉀離子形成的鹽，與受損黏膜的粘附性具有高度選擇性，且對(duì)消化道出血有良好的止血作用。枸櫞酸鉍雷尼替丁 (RBC)是雷尼替丁和枸櫞酸鉍在特定條件下反映生成的新的化合物，兼有鉍劑和H2－RA的生物活性，但與雷尼替丁和枸櫞酸鉍的混合物不同，RBC具有高度的水溶性，因此具有更好的生物學(xué)特性，殺菌作用增強(qiáng)了一倍，血鉍濃度更低，使用更安全。鉍劑毒副反應(yīng)低，不影響肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)，但服藥期間可能出現(xiàn)大便呈黑褐色。

5 替普瑞酮

替普瑞酮是一種萜烯類(lèi)衍生物，它能激活葡萄糖胺合成酶，進(jìn)而加速胃黏膜及胃黏液層中高分子糖蛋白的合成;并能增加胃黏膜疏水層磷脂含量，增加胃黏液層的疏水性。此外，替普瑞酮能促進(jìn)內(nèi)源性PG的合成，改善胃黏膜血流量，促進(jìn)胃黏膜再生功能，從而提高黏膜的防御能力及組織修復(fù)能力，并對(duì)胃黏膜損傷有顯著的抑制作用。替普瑞酮能顯著加速胃潰瘍白色疤痕期的形成，提高潰瘍的愈合率，并認(rèn)為替普瑞酮與H2－RA聯(lián)用還可加快緩解疼痛，這可能與替普瑞酮明顯增加氨基已糖含量有關(guān)［13］。替普瑞酮逆轉(zhuǎn)治療大鼠慢性萎縮性胃炎，胃大體標(biāo)本顯示黏膜色澤粉紅，被覆較多黏液，黏膜面光滑，皺襞走行規(guī)則;顯微鏡下表現(xiàn)黏膜腺體排列較整齊，胃小凹清晰，炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)減少，充血、水腫不明顯;客觀指標(biāo)顯示替普瑞酮促進(jìn)胃黏膜腺體細(xì)胞熱休克蛋白表達(dá)，提高胃黏膜熱休克蛋白合成，治療逆轉(zhuǎn)大鼠慢性萎縮性胃炎效果明顯。增強(qiáng)熱休克蛋白表達(dá)，可能是替普瑞酮作為胃黏膜保護(hù)劑的重要藥理作用［14］。替普瑞酮主要是通過(guò)增加胃黏液的合成，促進(jìn)胃黏膜氨基已糖和磷脂的生成以及提高內(nèi)源性PGE2生成產(chǎn)生作用［15］。臨床中可用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、H．pylori相關(guān)性胃黏膜損傷及NSAID誘發(fā)的胃黏膜損傷。

6 鋁碳酸鎂

鋁碳酸鎂是近幾年研制的一種胃黏膜保護(hù)劑。其活性成分為水化碳酸氫氧化鎂鋁，是按層狀晶結(jié)構(gòu)排列的，具有特殊層狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對(duì)胃黏膜屏障具有重要的細(xì)胞保護(hù)作用。其機(jī)理［16－17］為：(1)促進(jìn)碳酸氫鹽的分泌，增強(qiáng)胃黏膜屏障功能;(2)促進(jìn)PG的合成和上皮生長(zhǎng)因子的釋放，加強(qiáng)黏膜防御功能;(3)改善黏膜血流量;(4)其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可逆性結(jié)合膽酸的作用，不僅抵御膽汁對(duì)胃黏膜的損傷，并且不影響膽汁酸的腸肝循環(huán);(5)吸附胃蛋白酶、溶血卵磷脂等有害物質(zhì)，抑制其破壞作用;(6)鋁碳酸鎂兼有抗酸作用，能緩沖胃酸，保證胃內(nèi)最適pH，維持胃內(nèi)的生理環(huán)境。此外，有實(shí)驗(yàn)表明鋁碳酸鎂能通過(guò)幽門(mén)螺桿菌分泌VacA毒素蛋白的抑制作用，間接抑制H．pylori的繁殖［17］。鋁碳酸鎂對(duì)消化性潰瘍包括應(yīng)激性潰瘍、慢性胃炎特別是膽汁反流性胃炎均有較好的治療作用，并能改善非潰瘍性消化不良的癥狀。

7 其他

7.1 多潘立酮

近年來(lái)許多資料表明，多巴胺能刺激前列腺素E (2PGE2)合成［1－2］，而前列腺素 (PGs)在胃黏膜防御機(jī)制中起重要作用。目前發(fā)現(xiàn)合成PGs的環(huán)氧合酶 (COX)至少有兩種同工酶形式，COX－1與維持黏膜正常生理功能有關(guān);COX－2與炎癥反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的PGs有關(guān)。外周組織中的多巴胺受體分為多巴胺受體1(DA1)和多巴胺受體2(DA2)型，最近Jagruti［3］發(fā)現(xiàn)DA1受體激動(dòng)劑非諾多巴 (Fenoldopam)和DA2受體拮抗劑舒必利能明顯刺激PGE2合成。多潘立酮也是選擇性DA2受體拮抗劑。有資料顯示［18］予大鼠多潘立酮1mg/kg能提高COX－1在胃黏膜組織中的表達(dá)，采用放射免疫法測(cè)定胃黏膜組織中PGE2的含量，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠胃黏膜PGE2含量顯著高于空白對(duì)照組。多潘立酮對(duì)胃黏膜具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與它能增加胃黏膜COX－1 mRNA和COX－1蛋白表達(dá)及促進(jìn)PGE2合成有關(guān)。

7.2 重組人生長(zhǎng)激素

急性胃黏膜病變 (acute gastric mucosallesion，AGML)即應(yīng)激性潰瘍，是臨床上十分常見(jiàn)的消化道急癥，預(yù)防和治療AGML是臨床上治療各種急、重癥消化道疾病不能忽視的重要環(huán)節(jié)。治療AGML的方法較多，如冰鹽水胃內(nèi)沖洗、應(yīng)用縮血管藥物、止血藥物、抑制胃酸藥物、內(nèi)鏡止血及手術(shù)治療等，其中抑制H+/K+泵的藥物如奧美拉唑效果較好。宋曉斌等［19］在臨床工作中遇到有些嚴(yán)重的AGML病例奧美拉唑等藥物達(dá)不到止血目的，但應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素 (recombined human growth hormone，rhGH)后卻能有效地止血。rhGH是垂體前葉分泌的一種蛋白質(zhì)激素，由191個(gè)氨基酸殘基組成。1985年rhGH合成成功并正式獲準(zhǔn)在臨床使用，其在促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)合成和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等方面具有重要作用。rhGH的作用機(jī)制主要是通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF)介導(dǎo)來(lái)促進(jìn)胃腸黏膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)，并維持正常的胃腸黏膜屏障功能。

7.3 思密達(dá)

思密達(dá) (smecta)主要成分分為雙八面體蒙脫石微粒(Si8A14O20(OH)4)，具有很強(qiáng)的覆蓋能力、較高的定位能力及較強(qiáng)的吸附能力，對(duì)消化道的病毒、病菌及其產(chǎn)生的毒素有固定、抑制作用，并通過(guò)與黏液蛋白的相互結(jié)合，加強(qiáng)消化道黏液的韌性以對(duì)抗攻擊因子，從而防止多種病原體及毒素對(duì)消化道黏膜的損害，維護(hù)正常的生理功能。

7.4 殼聚糖、羧甲基殼聚糖

殼聚糖是天然生物高分子材料，是甲殼素經(jīng)脫乙?；苌鴣?lái)的可溶性物質(zhì);化學(xué)名稱(chēng)為α－氨基－2－脫氧－D葡萄糖;是以1、4糖苷鍵形成的線性高分子化合物;也是自然界唯一的陽(yáng)離子多糖。其對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)害、生物相容性好、可被人體吸收。由于殼聚糖在大多數(shù)弱酸條件下，可溶解成凝膠溶液，有很好的成膜性，在低pH介質(zhì)中具有形成凝膠層的能力。且殼聚糖本身又具有抗酸、抗?jié)兗拔窖宓鞍?、減少創(chuàng)面滲出、促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)和愈合作用。因此，這些性質(zhì)可用來(lái)防止藥物對(duì)胃的刺激作用尚有利于潰瘍的治療。研究表明，殼聚糖具有促進(jìn)上皮細(xì)胞增生和血管生成而發(fā)揮其促進(jìn)傷口愈合作用;在酸性環(huán)境中易降解，具有中和胃酸，治療潰瘍作用［20－21］;殼聚糖還具有增強(qiáng)免疫和抗菌等多種功能［22］。由于其來(lái)源豐富、無(wú)毒副作用及良好的生物相容性，在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景。

羧甲基殼聚糖 (Carboxymethyl Chitosan)是殼聚糖(Chitosan)經(jīng)羧甲基化而得的一種水溶性多糖，與殼聚糖相比，羧甲基殼聚糖的水溶性提高，且無(wú)毒，無(wú)抗原性，具有可降解性，生物相容性好，在醫(yī)藥和保健食品方面的用途日益廣泛。陳雙厚等［23］選用酒精型、阿司匹林型、鹽酸型、醋酸型實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍和大鼠束縛、水浴應(yīng)激性胃潰瘍模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，羧基化氨基多糖對(duì)上述5種胃潰瘍模型均有不同的抑制作用，對(duì)胃黏膜的損傷具有保護(hù)作用，促進(jìn)胃黏膜病變的愈合。桑青等［24］制備成羧甲基殼聚糖鉍鹽 (CM－ChBi)，進(jìn)行了抗胃潰瘍實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果表明：對(duì)大鼠醋酸型實(shí)驗(yàn)胃潰瘍的效果優(yōu)于果膠鉍。對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌 (Hp)的最低殺菌濃度 (MBC)為1g/L。以最大劑量連續(xù)給小鼠灌胃7 d，CM－ChBi組與對(duì)照組 (蒸餾水)比較，小鼠外觀、飲食、活動(dòng)均屬正常，大體解剖二者無(wú)明顯差異。

7.5 納米硒

硒是谷光甘肽過(guò)氧化物酶 (GSH－Px)的重要組分，是人體必須的微量元素之一。納米硒是一種經(jīng)蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)化而成的納米級(jí)無(wú)定形硒，它是對(duì)熱性能穩(wěn)定的紅色體，具有高效、低毒的特點(diǎn)。于曉紅等［25］研究不同劑量納米硒對(duì)大鼠急性胃黏膜損傷是否有保護(hù)作用，將50只健康Wister大鼠隨機(jī)分為5組：正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、納米硒低、中、高劑量組，含納米硒劑量分別為4·17、8·33和16·67μg/Kg，用無(wú)水乙醇誘導(dǎo)大鼠急性胃黏膜損傷(AGML)，然后進(jìn)行胃黏膜組織病理學(xué)檢查，分別測(cè)定各組大鼠胃黏膜損傷指數(shù) (UI)、血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH－Px)活性、丙二醛 (MDA)含量。研究結(jié)果顯示，納米硒對(duì)氧自由基有清除作用，能阻止和破壞脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成，從而有效減弱無(wú)水乙醇對(duì)胃黏膜造成的損傷，起到保護(hù)胃黏膜的作用，納米硒預(yù)防大鼠急性胃黏膜損傷的機(jī)制可能與其抗氧化作用有關(guān)。

7.6 中醫(yī)藥

中醫(yī)藥治療消化性潰瘍，保護(hù)胃黏膜主要包括健脾益氣、疏肝和胃、清肝泄熱、活血化淤、滋養(yǎng)胃陰、收斂制酸等方法，對(duì)胃黏膜損傷后鞏固療效的效果較好。目前常用的胃黏膜保護(hù)的中成藥有氣滯胃痛顆粒、木香理氣顆粒、黃芪建中丸、胃復(fù)寧膠囊、胃得安膠囊、健胃愈瘍片等。

8 小結(jié)

胃黏膜保護(hù)劑在胃黏膜損傷、消化道潰瘍治療中具有重要的地位，由于各種胃黏膜保護(hù)劑的黏膜保護(hù)機(jī)制側(cè)重點(diǎn)均有不同，如何選擇黏膜保護(hù)劑是目前臨床醫(yī)務(wù)人員面臨的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。與抑酸、抗H．pylori配合治療不但可以提高療效，縮短療程，而且對(duì)難治性潰瘍也會(huì)有所幫助。合理選用胃黏膜保護(hù)劑，不僅在消化性潰瘍急性期可取得較好療效，而且弱于其他抗?jié)冎苿┡湮椋瑢?duì)防止復(fù)發(fā)具有更好的療效。一般而言，哪類(lèi)患者須特別使用黏膜保護(hù)劑，仍未有很好的結(jié)論，但有下列情形可加用黏膜保護(hù)劑：經(jīng)常復(fù)發(fā)或發(fā)生消化性潰瘍的并發(fā)癥;消化道癥狀持續(xù)半年以上仍未痊愈者;胃部有糜爛性病變者;十二指腸潰瘍并發(fā)有胃潰瘍;年齡逾60歲以上者;嗜刺激性事物或嗜煙者;常服用非甾體抗炎藥等傷胃藥物者。

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1007－8517(2011)05－0013－03

2011.01.18)