川崎病患兒冠狀動脈損傷及心肌缺血研究進展

段慶寧，沙 紅，李 琪，李 紅

川崎病 (kawasaki disease)又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征 (MCLS)，1967年Kim等［1］首先報道，近40年來對該病的研究已經進入了相當廣泛的領域。該病多見于嬰幼兒，臨床表現復雜，以全身中小動脈炎性病變?yōu)橹饕±砀淖?，全身多系統(tǒng)可受累，常累及冠狀動脈，20%～30%可發(fā)生冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張，心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥是導致患兒死亡的主要原因。目前在美國和日本，已取代風濕熱成為兒科常見的后天性心臟病的主要原因，并可能成為成年后缺血性心臟病的危險因素之一［2］。近年來，很多研究發(fā)現，患兒在川崎病病程的各期均可能存在不同程度的冠狀動脈損傷和心肌缺血，同時也出現了很多檢驗項目和檢查手段用于評價冠狀動脈損傷和心肌缺血的程度。若能早期發(fā)現患兒的冠狀動脈、心肌的損害，并進行干預，將會明顯提高患兒的生存率和生活質量。

1 川崎病概述

1.1 病因及發(fā)病機制 川崎病的病因及發(fā)病機制仍不清楚［3－4］，目前認為可能與血管炎癥過度的免疫活化、T細胞介導的異常免疫應答和因子的級聯放大效應導致血管內皮系統(tǒng)廣泛損害有關［5］。

1.2 診斷標準 川崎病的診斷標準:1998年第三屆國際川崎病會議修訂的診斷標準:(1)不明原因的發(fā)熱，持續(xù)5 d或更久;(2)雙側結膜充血;(3)口腔及眼部黏膜彌漫性充血，唇紅及干裂，并呈楊梅舌;(4)發(fā)病初期手足硬腫和掌跖發(fā)紅，恢復期指、趾端出現膜狀脫皮;(5)軀干部多形性紅斑，但無水皰及結痂; (6)頸部淋巴結的非化膿性腫脹，其直徑達15 mm或更大。以上6條主要臨床癥狀中至少滿足5條即可確診。

1.3 病程及臨床分期［6］川崎病病程第一期為急性發(fā)熱期，病程1～11 d，主要癥狀于發(fā)熱后即陸續(xù)出現，可發(fā)生嚴重心肌炎。第二期為亞急性期，一般為病程的11～21 d，多數體溫下降，癥狀緩解，指趾末端出現膜狀脫皮及血小板計數(PLT)增多。重癥病例可持續(xù)性發(fā)熱，發(fā)生冠狀動脈瘤，可導致心肌梗死、動脈瘤破裂。多數患兒在第4周進入第三期，即恢復期，一般為病程的21～60 d，臨床癥狀消退，如無明顯冠狀動脈病變即可逐漸恢復;有冠狀動脈瘤則仍可持續(xù)發(fā)展，可發(fā)生心肌梗死或缺血性心臟病。少數嚴重冠狀動脈瘤患者進入慢性期，可遷延數年，遺留冠狀動脈瘤、狹窄或阻塞，發(fā)生心絞痛、心功能不全、缺血性心肌病，可因心肌梗死而危及生命。

2 川崎病的心血管損害

川崎病心血管損傷中以冠狀動脈病變最為多見，包括冠狀動脈瘤、狹窄或阻塞，均可對心功能產生影響。目前國內已有多篇報道證實，川崎病患兒在急性期、亞急性期及恢復期均可能存在不同程度的冠狀動脈損傷和心肌缺血。其他的心血管并發(fā)癥還包括:心肌炎、瓣膜炎、心包積液、體動脈瘤、心肌梗死伴心包積血的冠狀動脈瘤破裂等。

2.1 川崎病心血管損害的流行病學調查 近年來，川崎病發(fā)病率逐年上升。2000—2004年北京兒童川崎病的發(fā)病率為 (40.9～55.1)/10萬，且發(fā)病率有逐年增高趨勢［7］。鄭代明等［8］對 89 例川崎病患兒的研究發(fā)現，發(fā)生心臟受累者64例 (71.9%)。Huang等［9］對 1998—2002年上海地區(qū)768例川崎病流行病學調查發(fā)現，心臟瓣膜反流17例，發(fā)生率為2.2%(17/768)。川崎病患兒成年后較正常成人有心血管危險傾向，大約4%的患兒最終發(fā)展為缺血性心臟病［2］。

2.2 川崎病心血管損害的高危因素 崔詠望［10］對162例川崎病患兒進行分析，結果顯示:熱程＞10 d，PLT、紅細胞沉降率 (ESR)和C反應蛋白 (CRP)升高可認為是冠狀動脈損傷的危險因素。薛少萍等［11］研究發(fā)現:男性、血漿清蛋白和球蛋白水平升高是川崎病發(fā)生冠狀動脈病變的高危因素。還有學者認為低鈉血癥及早期心電圖 (ECG)異常等是川崎病伴心血管損害的高危因素［12－13］。

3 川崎病冠狀動脈損傷及心肌缺血的檢測方法

近年來出現了多種方法和指標用以評價冠狀動脈損傷和心肌缺血程度［14－19］，如血清缺血修飾清蛋白 (IMA)、心肌型脂肪酸結合蛋白 (h－FABP)、基質金屬蛋白酶9(MMP－9)、平板運動試驗、QT間期離散度 (QTd)、超聲多普勒、核素心肌灌注顯像等。

3.1 實驗室檢查

3.1.1 IMA 當心肌細胞缺血時，組織局部發(fā)生反應性變化，導致清蛋白N末端結構改變而形成IMA［20］。川崎病患兒若冠狀動脈擴張功能受到影響、血管內炎癥導致管腔狹窄，則可導致其所營養(yǎng)區(qū)域的心肌缺血。IMA在心肌缺血后5～10 min即可迅速升高并持續(xù)數小時，并在短期和可逆性心肌缺血時也能檢測到高水平的IMA［21］。由于IMA能更早預見心肌缺血損傷，且具有高靈敏度，2003年被美國食品藥品管理局 (FDA)正式批準作為早期心肌缺血損傷的生化標志物［22］。

3.1.2 h－FABP h－FABP是近年發(fā)現地反映心肌缺血的早期生化標志物，它是一種可溶性細胞質蛋白。其產生的原理與IMA相同。在心肌缺血缺氧0～3 h即可檢測到高水平的h－FABP，并能持續(xù)12～24 h，且其敏感性及心肌特異性已有很多報道［23－25］。

3.1.3 MMP－9 早在2003年，Gavin等［26］經實驗證實，在川崎病急性期，MMP－9的免疫定位既存在于動脈瘤內，也存在于心肌、血管外膜的外周神經及未受炎性侵犯的冠狀動脈血管壁中，而非川崎病患者的MMP－9染色則為陰性，提示了MMP－9在川崎病中可能發(fā)揮著重要作用。

3.1.4 腦利鈉肽 (BNP)和N末端腦利鈉肽原 (NT－proBNP) BNP是心臟分泌的利鈉肽家族一員，其水平可精確反映循環(huán)衰竭的失代償狀態(tài)，當心室擴張，容量負荷過重時，可刺激心室肌細胞合成一種心臟內分泌激素－前腦利鈉肽原(proBNP)。BNP和 NT－proBNP是其分解產物。曾凡茂［27］對川崎病患兒急性期、恢復期血漿BNP、NT－proBNP水平與對照組比較，結果顯示典型川崎病患兒急性期血漿BNP、NT－proBNP水平較對照組明顯升高，急性期與恢復期比較有顯著性差異。

3.1.5 血栓調節(jié)蛋白 (TM) TM是一種促進凝血酶活化蛋白C的輔助因子。已有研究發(fā)現TM與冠狀動脈病變關系密切［28］。川崎病患兒常出現高凝狀態(tài)，劉晉婷等［29］研究顯示川崎病患兒 TM值與冠狀動脈擴張呈正相關。

3.2 器械檢查

3.2.1 平板運動試驗 運動試驗是在檢查中人為施加一定負荷，測定心肌耗氧量和增加冠狀動脈循環(huán)供氧的能力，誘發(fā)潛在的心肌缺血發(fā)作，明顯提高冠狀動脈疾病檢出率的方法。曹黎明等［15］對32例診斷為川崎病，且超聲提示冠狀動脈損害的患兒行平板運動試驗，結果除2例不能耐受外，30例均出現不同程度的ST段改變，提示平板運動試驗是一種安全可行的評價冠狀動脈病變的非侵入性檢查方法。

3.2.2 QTd QTd是指標準12導聯ECG中最大QT間期與最小QT間期之差，是近年來發(fā)展起來的一項評價心臟復極同步程度的指標，可作為缺血、炎癥時心肌損害的一項客觀指標。有研究報道冠狀動脈損傷組和非損傷組QTd均顯著延長，兩組有顯著差異;冠狀動脈損傷組、非損傷組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義［30］。提示急性期QTd值對川崎病冠狀動脈損害的早期診斷有重要意義。

3.2.3 超聲多普勒檢測冠狀動脈血流儲備 (CFR) CFR是指冠狀動脈擴張的最大血流量與基礎狀態(tài)下血流量的比值，反映冠狀動脈提供最大供血的潛在能力。CFR指數為注射血管擴張劑后冠狀動脈血流速度與基礎狀態(tài)的流速比值，常用三磷酸腺苷 (ATP)作為首選藥物。CFR降低見于冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄和冠狀動脈造影 (CAG)正常的川崎病患兒［31－34］。夏焙等［35］研究指出: 川崎病患兒的血流速度加快是急性期超聲表現之一，左冠狀動脈前降支 (LAD)血流速度升高占78%(249/319)，注射ATP后冠狀動脈血流速度低于正常兒童，提示有冠狀動脈功能損傷。

3.2.4 核素心肌灌注顯像 核素心肌灌注顯像是一種無創(chuàng)性診斷心肌缺血的有效方法，廣泛用于評價成人心肌缺血和小兒病毒性心肌炎。國內外報道急性期川崎病患兒心肌灌注顯像陽性率為40%～56%，明顯高于同期行超聲心動圖檢查的陽性率［14，36－37］。提示僅以超聲心動圖檢查作為評價川崎病冠狀動脈異常致心肌缺血是不全面的，可能造成川崎病心肌缺血病變的漏診而延誤治療［38－39］。但冠狀動脈造影術 (CAG)檢查用于小兒技術要求高，費用高，具有一定創(chuàng)傷性，難以作為一種常規(guī)方法在川崎病患兒中開展。

3.2.5 負荷超聲心動圖 負荷超聲心動圖主要用于評價負荷狀態(tài)下心臟的室壁運動及血流動力學情況，能夠在無ECG改變或ECG改變之前發(fā)現室壁運動異常，是早期發(fā)現心肌缺血較敏感的方法。負荷超聲心動圖分為運動和藥物負荷超聲心動圖?；純簩\動的應激反應較成人小，難以達到最大耗氧量，因此運動試驗僅適合5歲以上的、能夠合作的患兒。Nedeljkovic等［40］對166例川崎病患者進行多巴酚丁胺、潘生丁以及運動負荷超聲心動圖試驗，研究結果發(fā)現對≥50%冠狀動脈狹窄的診斷敏感度分別為96%、93%、90%，特異度分別為92%、92%、87%，3種方法比較差異無統(tǒng)計學意義，對冠狀動脈狹窄診斷均具有較高的準確性。

3.2.6 雙源CT 近年有研究報道雙源CT等非侵入性手段可以診斷心肌損害及冠狀動脈瘤。郁怡等［41］對10例川崎病患兒行超聲心動圖及雙源CT檢查，8個位于冠狀動脈中遠段的冠狀動脈瘤超聲心動圖均未能顯示，而被雙源CT檢出，5例患兒擴張的瘤內可見附壁血栓，部分血栓鈣化?？梢婋p源CT對于冠狀動脈遠段的病變具有優(yōu)越性，可明確冠狀動脈遠段的病變，同時在觀察冠狀動脈瘤內膜和瘤內血栓方面較超聲心動圖有明顯的優(yōu)勢，可顯示冠狀動脈內的細小血栓，新鮮的低回聲附壁血栓及鈣化的血栓。

4 川崎病合并冠狀動脈病變的非藥物治療

最終約有4%的川崎病患者因冠狀動脈狹窄或阻塞、鈣化，進展為缺血性心臟病，表現為心絞痛、心肌梗死、心律失常，甚至猝死。冠狀動脈旁路移植術(GABG)為川崎病致缺血性心臟病患者的標準治療方法，但血管橋的遠端通暢率仍存在爭議，特別是年幼兒童。近10年來，還有一些學者嘗試導管介入療法治療川崎病所致冠狀動脈病變，獲得了令人欣喜的效果，如冠狀動脈內溶栓術［42］、經皮腔內冠狀動脈成形術 (PTCA)［43］、冠狀動脈內支架術［44］等。

綜上所述，川崎病病因未明，早期診斷有一定難度，部分患兒可出現心血管系統(tǒng)損害，有的損害可能持續(xù)終生，嚴重影響患者的生活質量。目前有較多方法用于評價冠狀動脈損傷和心肌缺血程度，但各個方法之間靈敏度及特異度的比較尚待進一步研究。對于疑似川崎病，或者已經確診川崎病的患兒，應盡早檢查，明確有無心血管系統(tǒng)損害，特別是冠狀動脈損傷及心肌缺血，及早進行干預，防止嚴重并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

1 Kim DS，Han BH.Evidence of selection of 11 amino acid CDR3 domains in V kappaⅢ－derived immunoglobulin light chains in kawasaki disease［J］.Scand J Rheumatol，1967，26:350－354.

2 Newburger JW，Takahashi M，Gerber MA，et al.Diagnosis，treatment，and long－term management of kawasaki disease:statement for health professionals from the committee on rheumatic fever，endocarditis，and kawasaki disease，council on cardiovascular disease in the young.american heart association［J］.Pediatrics，2004，114(6):1708－1733.

3 黃敏，楊曉東.不完全川崎病的診斷與治療［J］.實用兒科臨床雜志，2008，23(1):76－78.

4 魏洪平，吳敏，朱紅楓.川崎病易感基因研究進展［J］.實用兒科臨床雜志，2008，23(9):705－707.

5 王宏偉.川崎病的病因及發(fā)病機制研究進展［J］.中華兒科雜志，2002，40(2):120－121.

6 胡亞美，江載芳.皮膚黏膜淋巴結綜合征//諸福堂實用兒科學［M］.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:698－705.

7 張永蘭，杜忠東，趙地，等.2000－2004年北京川崎病住院患兒流行病學調查［J］.實用兒科臨床雜志，2007，22(1):12－15.

8 鄭代明，孟曉慧，汪翼，等.川崎病患兒心臟病變的檢測及分析［J］.中國實用兒科雜志，2006，21(10):775－776.

9 Huang GY，Ma YJ，Huang M，et al.Epidemiologic pictures of kawasaki disease in Shanghai from 1998 through 2002［J］.J Epidemiol，2006，16(1):9－14.

10 崔詠望.川崎病發(fā)生冠狀動脈病變的危險因素分析［J］.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2007，13(18):20－24.

11 薛少萍，邱燕玲，戴朝福，等.川崎病并發(fā)冠狀動脈病變的危險因素分析［J］.廣東醫(yī)學，2008(6):964－965.

12 張園海，徐強，任躍，等.川崎病低鈉血癥診治分析［J］.中國實用兒科雜志，2008，23(6):452－453.

13 徐萌，黃敏，陳秀玉，等.影響川崎病冠狀動脈病變的危險因素分析［J］.臨床急診雜志，2008，9(3):173－175.

14 魏福祥，王耀明，陳風，等.99Tc－MIBI心肌灌注顯像在川崎病中的臨床應用價值［J］.中華核醫(yī)學雜志，2009，29(6):376－378.

15 曹黎明，秦玉明，周凱，等.平板運動實驗評價川崎病并冠狀動脈損害32例［J］.實用兒科臨床雜志，2010，25(7):531－532.

16 張麗，于明華，張靖，等.冠狀動脈造影和三磷酸腺苷負荷超聲心動圖對川崎病冠狀動脈損害遠期追蹤的價值［J］.中華循證兒科雜志，2008，3(3):1123－1126.

17 褚茂平，榮星.99Tcm心肌灌注顯像和血漿同型半胱氨酸水平對判斷川崎病心肌缺血的價值［J］.溫州醫(yī)學院學報，2008，38(3):220－222.

18 尹栩芳，沈霞.血清修飾白蛋白測定在心肌缺血早期的臨床應用價值［J］.檢驗醫(yī)學，2009，24(10):742－745.

19 曾軍，陳兆鴻.川崎病患兒血清基質金屬蛋白酶－9表達的意義［J］.實用兒科臨床雜志，2009，21(21):1652－1433.

20 Roy D，Quiles J，Gaze DC，et al.Role of reactive oxygen species on the formation of the novel diagnostic marker ischeamia modified albumin［J］.Heart，2006，92(1):113－114.

21 Worter A，Devereanx PJ，Heels－Ansdell D，et al.Capability of ischemis－modified albumin to predict serious cardiac outcomes in the short term among patients with potential acute cirinary syndrome［J］.Can Med Assoc J，2005，172:1685－1690.

22 Apple FS，Wu AHB，Mair J，et al.Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome［J］.Clin Chem，2005，51:810－824.

23 安黎云，王镈鯤.心肌損傷生化標志物在急性心肌梗死診斷中的研究進展［J］.實用醫(yī)技雜志，2006，13(10):1777－1779.

24 衣志勇，李小鷹，蔣知新，等.急性心肌梗死心肌型脂肪酸結合蛋白的動態(tài)變化［J］.中國老年心血管病雜志，2004，6(3):151－153.

25 Nagahara D，Nakata T，Hashimoto A，et al.Early positive biomarker in relation to myocaidial necrosis and impaired fatty acid metabolism in patients presenting with acute chest pain at an emergency room［J］.Circ J，2006，70(4):419－425.

26 Gavin PJ，Crawford SE，Shulman ST，et al.Systemic arterial expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 in acute kawasaki disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23:576－581.

27 曾凡茂.川崎病患兒血漿腦利鈉肽、N末端腦利鈉肽的變化及意義［J］.醫(yī)學臨床研究，2010，27(3):491－495.

28 Constans J，Conri C.Circulation markers of endothelial function in cardiovascular disease［J］.Clin Chim Acta，2006，368(1/2):33－47.

29 劉晉婷，李亞蕊.血栓調節(jié)蛋白在川崎病中的表達［J］.山西醫(yī)科大學學報，2009，40(8):759－761.

30 魯其樂，胡芳.急性期QT間期離散度在川崎病冠狀動脈損傷中的臨床意義［J］.皖南醫(yī)學院學報，2009，28(2):26－27.

31 Hamaok K，Onouchi Z，Kamiy AY，et al.Evaluation of coronary flow velocity dynamics and flow reserve in patients with kawasaki disease by means of a doppler guide wire［J］.J Am Coll Cardiol，1998，31:833－840.

32 Iemura M，Ishii M，Sugimura T，et al.Long term consequences of regressed coronary aneurysms after kawasaki disease:vascular wall morphology and function［J］.Heart，2000，83:307－311.

33 Hamaoka K，Onouchi Z，Ohmochi Y.Coronary flow reserve in children with kawasaki disease without angiographic evidence of coronary stenosis［J］.Am J Cardiol，1992，69:691－692.

34 Muzik O，Paridon SM，Singh TP，et al.Quantification of myocardial blood flow and flow reserve in children with a history of kawasaki disease and normal coronary arteries using positron emission tomography［J］.J Am Coll Cardiol，1996，28:757－762.

35 夏焙，李成榮.川崎病冠狀動脈血流動力學超生多普勒的臨床應用［J］.中華兒科雜志，2008，12(12):957－959.

36 Burke AP，Virmani R，Perry LW，et al.Fatal kawasaki disease with coronary arteritis and no coronary aneruysms［J］.Pediatrics，1998，101:108－112.

37 張琦，李煥斌，王玲，等.99Tc－MIBI心肌灌注顯像對川崎病心肌缺血及療效的評價［J］.中華核醫(yī)學雜志，2007，27:165－168.

38 Tsuda E，Kamiya T，Ono Y，et al.Incidengce of stenotic lesions predicted by acute phase changes in coronary arterial diameter during kawasaki disease［J］.Pediatr Cardiol，2005，26:73－79.

39 夏焙，邱寶明，李成榮.川崎病患兒冠狀動脈循環(huán)功能損害的多普勒超聲檢查［J］.中華兒科雜志，2002，40:68－71.

40 Nedeljkovic I，0stojic M，Beleslin B，et al.Comparison of exercise，dobutamine－atropine and dipyridamole－atropine stress echocardiography in detecting coronary artery disease［J］.Cardiovasc Ultrasound，2006，4:22.

41 郁怡，孫錕，王榮發(fā)，等.超聲心動圖和雙源CT診斷川崎病冠狀動脈瘤的初步對比研究［J］.中國超聲醫(yī)學雜志，2010，26(1):80－83.

42 Tsubata S，Ichida F，Hamamichi Y，et al.Successful thrombolytic therapy using tissuetype plasminogen activator in kawasaki disease［J］.Pediatr Cardiol，1995，16:186－189.

43 Akagi T，Ogawa S，Ino T，et al.Catheter interventional treatment in kawasaki disease:a report from the Japanese pediatric interventional caediology investigation group［J］.J Pediatr，2000，137:181－186.

44 Hijazi ZM，Smith JJ，Fulton DR.Stent imlantation for coronary artery stenosis after kawasaki disease［J］.J Invasive Cardiol，1997，9:534－536.