冷球蛋白血癥腎炎1例報道

常 潔 董少卿 郭志玲

河南科技大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河南洛陽 471003

冷球蛋白血癥是一類相對比較少見的疾病，易引起臨床工作者的忽視。其臨床特點是累及全身小血管，有時也累及大血管的系統(tǒng)性血管炎，主要表現(xiàn)為紫癜、關節(jié)痛、無力、肝損害、腎損害及廣泛的血管炎。腎臟是其受累的主要器官，也是冷球蛋白血癥主要的死亡原因之一[1]。由于本病發(fā)病率低，且以往對該病的認識不夠，筆者所在醫(yī)院自開展腎活檢以來共1 000余例腎穿標本中，僅確診1例，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，38歲。以“浮腫、蛋白尿1年”為主訴入院。1年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢浮腫，查尿蛋白（++），血壓150/100 mmHg，自服中藥治療，療效欠佳，浮腫間斷反復，尿蛋白在（+～+++）之間，血壓控制欠佳，伴乏力，常感手指發(fā)涼，伴有雷諾現(xiàn)象。平素體健，無藥物過敏史。入院查體：T 36.5℃，P 82次/min，R 19次/min，BP 140/80 mmHg，神清，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹及出血點，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。顏面無浮腫，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性羅音；心界不大，心率82次/min，律齊，心音可，無雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及；雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢輕度凹陷性水腫。

化驗：血常規(guī)：WBC 3.73×109/L，RBC 2.54×1012/L，Hgb 104 g/L，plt 192×109/L。尿常規(guī)：蛋白（+++），潛血（+++），鏡檢紅細胞53個/HP，24 h尿蛋白定量：第1次5.01 g，第1次2.3 g?？偟鞍祝?3.6 g/L，白蛋白：28.4 g/L。C3：0.4（0.85～1.93）mmol/L，C4：0.11（0.12～0.36）mmol/L，乙肝五項全陰性。B超：雙腎大小形態(tài)正常，脾稍厚；血凝正常；ANA、dsDNA及ENA譜全陰性。

入院后即行腎穿刺活檢術，病理示：光鏡：腎穿刺組織可見28個腎小球。腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段中度加重伴內(nèi)皮細胞增生，基底膜不規(guī)則增厚，上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下、系膜區(qū)嗜復紅蛋白沉積，節(jié)段性釘突及鏈環(huán)結(jié)構和白金耳及微血栓形成。腎小管上皮空泡及顆粒變性，灶狀萎縮。腎間質(zhì)灶狀淋巴和單核細胞浸潤伴纖維化。小動脈管壁增厚。符合：局灶增生性腎小球腎炎，建議臨床除外狼瘡性腎炎及冷球蛋白血癥。免疫熒光：IgG（-），IgA（++），IgM（+++），C3（+），C1q（+），F(xiàn)RA（-），Alb（-）。節(jié)段性毛細血管壁、系膜區(qū)顆粒樣沉積。電鏡：腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕度增生伴內(nèi)皮細胞增生、腫脹，內(nèi)皮下、毛細血管腔及系膜區(qū)均可見電子致密物沉積伴粗顆粒狀、管狀結(jié)構形成，上皮足突大部分融合。腎小管上皮溶酶體增多，部分萎縮。腎間質(zhì)淋巴單核細胞浸潤伴膠原纖維增生。電鏡診斷：考慮為冷球蛋白血癥腎損害（病理檢查來自北京大學第一醫(yī)院）。

該患者結(jié)合臨床癥狀、體征，經(jīng)病理尤其是電鏡確診為冷球蛋白血癥腎損害，給予足量激素（55 mg/d）聯(lián)合環(huán)磷酰胺應用，以及抗凝、ACEI、降壓等處理措施，尿蛋白緩解不明顯。激素逐漸減量至停用。1年后隨訪該患者浮腫緩解，但仍存在尿蛋白，一般情況良好。

2 討論

2.1 病因及發(fā)生機制

1962年Lospalluto首先報道冷球蛋白血癥以來，引起了大家的廣泛關注。冷球蛋白血癥是指血清中存在單一或混合的免疫球蛋白，低于37℃這種蛋白可沉淀，高于該溫度時可再溶解。這種現(xiàn)象在許多血液系統(tǒng)疾病、感染以及自身免疫系統(tǒng)疾病均可見到。由Brouet等提出的分類法目前仍被大家廣泛接受。這種分類方法是根據(jù)免疫化學成分的不同將冷球蛋白血癥分為3種亞型：Ⅰ型是單一的單克隆免疫球蛋白，通常是IgM，占10%～15%，主要見于淋巴增殖性疾病（淋巴細胞瘤、華氏巨球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤等）。Ⅱ型含有單克隆和多克隆免疫球蛋白，Ⅲ型由2種多克隆免疫球蛋白組成。Ⅱ型和Ⅲ型稱為混合型冷球蛋白血癥，常見于感染和系統(tǒng)性疾病，如HCV感染、系統(tǒng)性疾病和淋巴增殖性疾病。

目前，冷球蛋白血癥越來越受到關注，最新的研究進展主要集中在對HCV感染與冷球蛋白血癥的密切關系上。研究證實，慢性HCV感染30%～50%存在冷球蛋白血癥，引起Ⅱ型冷球蛋白血癥，光鏡上多表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎（MPGN）[2]。究其機理，可能與HCV刺激淋巴細胞增殖引起冷球蛋白分泌和冷球蛋白血癥有關，同時也表明了病毒感染可以引起自身免疫性疾病和淋巴增殖異常[3]。此外，有動物實驗研究表明，巨噬細胞可能參與了鼠冷球蛋白血癥MPGN的發(fā)生發(fā)展[4]。

2.2 臨床表現(xiàn)

冷球蛋白血癥是一組在臨床表現(xiàn)、累及器官的廣度和嚴重程度以及免疫異常和臨床進程高度異質(zhì)性的綜合征，由包含冷球蛋白在內(nèi)的免疫復合物通過補體介導機制引起局部乃至全身各個器官的病變，本質(zhì)上為血管炎。其臨床過程隱匿，至癥狀明顯時通常年齡在50～60歲。Ⅰ型往往與已知的血液病有關，常無特殊表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)及預后與原發(fā)病表現(xiàn)有關。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥的典型三聯(lián)征為紫癜、乏力、關節(jié)痛和多系統(tǒng)損害（如腎炎、慢性炎癥肝病、慢性炎癥腸病等）。冷球蛋白血癥患者腎臟損害發(fā)生率為8%～58%，以女性多見，Ⅱ型更為常見，且較為特異，表現(xiàn)為MPGN者居多，且多與丙肝病毒感染相關。但腎損害的臨床表現(xiàn)差異很大，通常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、高血壓，常伴有輕度腎功能減退，部分起病后腎功能進行性惡化，但少有短期內(nèi)迅速發(fā)展至終末期腎衰竭[5]。然而，臨床上很多患者往往缺乏典型三聯(lián)征表現(xiàn)，表現(xiàn)不典型，如本患者，主要表現(xiàn)為雷諾氏現(xiàn)象、腎損害，而其他表現(xiàn)則不明顯，同時伴有補體下降，以C4下降明顯，免疫球蛋白化驗大致正常，在病理結(jié)果回報之前曾被高度懷疑為SLE，但自身免疫指標均正常，電鏡結(jié)果回示后，據(jù)典型的電鏡表現(xiàn)，確診為冷球蛋白血癥。但由于本單位條件所限，未能進行冷球蛋白的檢測。目前，由于該病的臨床表現(xiàn)多樣，以及對該病認識不足，缺乏對該病的警惕性，可能延誤正確的診斷及治療。該患者就診時已出現(xiàn)腎臟損害，而冷球蛋白血癥性腎炎時決定患者預后的主要危險因素之一。

2.3 病理特征

光鏡下病理常呈膜增殖性腎小球腎炎的表現(xiàn)，雙軌征常見；少數(shù)呈毛細血管內(nèi)增殖性腎小球腎炎表現(xiàn)，也可有內(nèi)皮下和毛細血管腔內(nèi)嗜復紅蛋白沉積，形成微血栓和白金耳改變，如本例患者，病理上即為非MPGN。免疫熒光表現(xiàn)多樣，可呈滿堂亮，也可為陰性。本病的典型表現(xiàn)在于電鏡，電鏡下腎小球內(nèi)電子致密物形成各種形態(tài)的有形結(jié)構，包括纖維、微管、晶格及顆粒樣結(jié)構等，每個患者可以一種結(jié)構為基本形態(tài)，可伴有其他結(jié)構[6]。有形結(jié)構的形態(tài)特征與腎組織沉積的免疫球蛋白種類尚無明顯相關性，而與沉積的免疫球蛋白量有相關性。

2.4 診斷標準

Tarantino等關于冷球蛋白血癥腎炎的診斷標準：①血清中檢測出冷球蛋白；②臨床上有血尿、蛋白尿等腎臟損害表現(xiàn)；③腎活檢病理符合冷球蛋白血癥腎病的病理特點；其他臨床特點如紫癜、類風濕因子陽性等。

根據(jù)該診斷標準，反復規(guī)范化測定冷球蛋白對于疾病的診斷是需要的。標準化的檢測方法的建立尤為重要，在我國，冷球蛋白檢查尚未普及且檢測方法不一，以致漏診誤診，或需靠腎活檢才能診斷。目前，國內(nèi)學者已提出推廣開展冷球蛋白的檢查，且必須強調(diào)檢測條件，需要在檢驗科抽血，整個檢測環(huán)境必須在37℃條件下進行，檢測結(jié)果在4～7 d，以免造成假陰性的結(jié)果。但應注意，血清冷球蛋白濃度和疾病的嚴重性和預后通常沒有關聯(lián)[7]。濃度很低的冷球蛋白可能沒有定量，但是卻伴有嚴重的活動的臨床表現(xiàn)，相反，高濃度的冷球蛋白可能很少甚至沒有癥狀。

2.5 治療

對于該病的治療首先強調(diào)針對病因治療，努力尋找病因，排除繼發(fā)性的冷球蛋白血癥。冷球蛋白血癥歸根到底是免疫球蛋白異常，淋巴系統(tǒng)疾病需首先排除。其次，需常規(guī)排查有無HCV感染。根據(jù)文獻報道，全世界有3%的人為HCV感染者，國外文獻報道HCV感染所致冷球蛋白血癥所占比例為40%～56%。我國目前相對于國外要少，但仍需引起足夠重視。對于HCV感染所致者，治療上主張首先以治療HCV感染為主，即抗病毒治療。目前，對于HCV標準的抗病毒治療方案為利巴韋林聯(lián)合干擾素治療，也相繼有文獻報道這種療法可以減少蛋白尿，緩解癥狀，改善腎功能[8]。但是，這些報道所含病例例數(shù)均較少，目前國內(nèi)外尚缺乏大樣本研究的證據(jù)來證實其確鑿有效性。最近研究表明，利妥昔單抗能與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合，直接選擇性的攻擊B細胞，對非霍奇金淋巴瘤是有效的，而且耐受性良好[9-10]。因此，它也被用來治療冷球蛋白血癥和HCV相關冷球蛋白血癥性MPGN。Roccatello等[10]報道證實，對于激素、免疫抑制劑治療無效的患者，應用利妥昔單抗治療其腎功能改善，血尿蛋白尿水平下降，HCV病毒RNA濃度保持穩(wěn)定。這對于冷球蛋白血癥的治療來說是一個可喜的前景，但仍需大樣本前瞻性的研究來明確其可靠性和安全性。

近年來，對冷球蛋白血癥的治療越來越傾向于個體化，即依據(jù)不同的臨床表現(xiàn)和類型、病情發(fā)展程度作出不同的治療方案。對于病毒感染相關的冷球蛋白血癥，由于在疾病的不同階段病毒觸發(fā)和下游的自身免疫反應起到了不同的作用，抗病毒治療和免疫抑制劑提到了同樣重要的位置[11]。在每個病例中，年齡、肝臟損害和腎臟損害的嚴重程度、病史和既往的治療、合并癥以及其他個體因素都應綜合考慮，尤其注意評價病毒復制和免疫抑制劑之間的平衡。對于嚴重的HCV感染病例利妥昔單抗公認是最佳治療方法?？共《局委熓遣《靖腥鞠嚓P性疾病治療的基石。對于腎臟損害比較嚴重的患者尤其是腎活檢病理較重者，或紫癜、乏力、關節(jié)痛等臨床癥狀突出，可應用激素及免疫抑制劑治療[12]。對于合并有血管炎損害明顯者，有報道應用甲潑尼龍沖擊治療。亦可聯(lián)合環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等免疫抑制劑以及血漿置換治療，但效果并不理想，且需嚴密監(jiān)測其副作用，如感染。本例患者，應用激素聯(lián)合CTX治療后基本未見明顯療效，后僅采取對癥治療。但目前并未有嚴重進展。

3 預后

據(jù)國外文獻報道，該病10年死亡率約30%，年齡、腎臟損害、廣泛的血管炎以及冷球蛋白的類型均是決定預后的因素。我國現(xiàn)有資料顯示，伴有腎臟損害的冷球蛋白血癥患者預后欠佳，大多在幾年后進入ESRD或者死于其他并發(fā)癥或原發(fā)病，大多數(shù)常見疾病的潛在病程決定預后。在繼發(fā)于HCV感染所致的冷球蛋白血癥常死于肝衰竭。這和國外報道也相一致。因此該病仍需繼續(xù)努力，尋找病因及機制，以期找出更加有效的治療方案，使更多患者得到更好的治療。

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