載藥磁性納米微粒靶向治療惡性腫瘤的研究與臨床應(yīng)用﹡

朱藍(lán)玉 雍嫻婷 遲 慶 閆建義 于增國

大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧大連 116622

傳統(tǒng)治療惡性腫瘤的化療藥物具有在體內(nèi)呈全身性分布、選擇性差、毒副作用大等諸多缺陷，所以在殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也不可避免地?fù)p傷正常細(xì)胞，產(chǎn)生極為嚴(yán)重的毒副作用，常常導(dǎo)致治療的失敗[1-2]。因此，過去的十余年間人們?cè)诓粩嗟靥剿鲪盒阅[瘤的治療過程中，曾試圖通過改變藥物在體內(nèi)的分布，減少毒副作用，進(jìn)而提高治療效果，這一具有創(chuàng)新性治療惡性腫瘤的研究思路，隨著納米材料和納米技術(shù)的發(fā)展而成為可能。一種將載藥磁性納米微粒用作抗腫瘤治療，使藥物能夠在體內(nèi)定點(diǎn)釋放，從而達(dá)到靶向給藥治療的新技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生[3-5]，并越來越受到國內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)界的高度重視，與其相關(guān)的研究也取得了很大進(jìn)展，為攻克腫瘤帶來了全新的希望。現(xiàn)就載藥磁性納米微粒的研究及其靶向治療惡性腫瘤應(yīng)用情況進(jìn)行綜述。

1 磁性納米微粒及其主要特性

根據(jù)近年來的研究表明，磁性納米微粒大致有以下幾個(gè)方面的主要特性。

1.1 微粒性

磁性納米微粒是一種粒徑為納米量級(jí)的磁性固體顆粒，其粒徑大小一般在10～100 nm之間，通常所用的磁性微粒有Fe3O4磁粉、純鐵粉、磁鐵礦等[6]。研究表明，適當(dāng)粒徑的磁性納米微粒有助于靶向作用充分發(fā)揮，其靶向性與粒徑的大小有關(guān)[4]。當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的磁性納米微粒粒徑＜10 nm時(shí)，易大量外滲或從腎臟排泄而被迅速清除；粒徑＞200 nm時(shí)，會(huì)被脾臟扣留或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）中的巨噬細(xì)胞所吞噬；而粒徑在10～100 nm之間的磁性納米微粒則具有粒徑小，磁響應(yīng)好，在體內(nèi)不聚集，不堵塞微血管造成栓塞，又可逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，且能夠穿透毛細(xì)血管，保證了其在特定靶向組織中能有效而均勻分布。并且，也是靜脈注射理想的磁性納米微粒，并擁有最長的血液循環(huán)時(shí)間[7-8]。

1.2 磁控性

將磁性納米微粒均勻分散在基載液中便可形成一種穩(wěn)定的膠狀液體，該液具有固體磁性材料的磁性和液體流動(dòng)性，可隨血液循環(huán)而流動(dòng)，其流動(dòng)性方向可以由外磁場定向定位[9]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，應(yīng)用磁性靶向過程是血管內(nèi)血流對(duì)微粒產(chǎn)生的力和磁鐵產(chǎn)生磁力的競爭過程，當(dāng)磁力大于毛細(xì)血管的線性血流速率（0.05 cm/s）時(shí)，磁性載體則被截留在靶部位。而當(dāng)血流速率為（0.05～0.1 cm/s）時(shí)，在0.8T（8000GS）的外磁場作用下，就足以使含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%（g/g）的磁性載體全部滯留[4,10]。因此，利用其磁控性，即可達(dá)到局部靶向定位控制作用[11]。

1.3 低或無毒性

磁性納米微?？缮锝到?，許多研究證明[12-13]，超順磁鐵氧體或超細(xì)鐵粒子在動(dòng)物體內(nèi)是無毒的。文明等[14]通過自制納米級(jí)超順磁性氧化鐵（SPIO）對(duì)小鼠急性中毒作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，證明給藥后小鼠各臟器（肝、脾、腎、心、肺、骨髓）細(xì)胞均無水腫、變性、壞死等改變以及鐵顆粒沉著情況，說明磁性納米微粒屬于實(shí)際無毒級(jí)別的化合物，適合臨床應(yīng)用。

1.4 生物相容性

若將磁性納米微粒其表面涂覆各種天然或有機(jī)合成的大分子材料，便可使其具有更好的生物相容性，成為無免疫原性、無抗原性、能夠抵抗血漿蛋白質(zhì)的調(diào)理作用、易于生物降解以及良好的膠體穩(wěn)定性等特點(diǎn)[8]，這對(duì)于保證其在體內(nèi)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和較高的生物安全性是十分重要。

1.5 載藥量和包封率

已證實(shí)磁性納米微粒具有較高的載藥量和包封率，能在保證療效的前提下減少給藥劑量，并能提高藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性和生物利用度[4]。

鑒于磁性納米微粒所具備上述各種獨(dú)特的性質(zhì)以及與生物醫(yī)學(xué)相關(guān)功能，因此，在腫瘤治療學(xué)領(lǐng)域的靶向給藥方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)越性。

2 載藥磁性納米微粒與靶向性給藥的研究

載藥磁性納米微粒是將藥物、生物活性物質(zhì)或治療放射性核素等包裹于磁性納米微粒內(nèi)或吸附、連接于磁性納米微粒表面，再溶解于材料基質(zhì)中而構(gòu)成，其大小為納米級(jí)[15]。當(dāng)這種載藥磁性納米微粒在外加磁場作用下富集于病變部位時(shí)，微粒與藥物同時(shí)外滲，即離開血管進(jìn)入到病變組織中，藥物則以受控的方式從磁性納米微粒載體中釋放，然后在腫瘤組織的細(xì)胞或亞細(xì)胞水平上發(fā)揮藥效作用。早在20世紀(jì)60年代，就已有靶向磁性藥物制劑的概念，但由于當(dāng)時(shí)只能研制一些微米級(jí)的磁性藥劑，其應(yīng)用受到很大限制[16]。近年來，隨著納米材料和納米技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外醫(yī)用納米材料領(lǐng)域研究的目光投向磁性納米微粒，由于其粒徑微性，具有磁可控性、生物相容性、無毒性和良好的載藥性等，使其在靶向給藥中的應(yīng)用成為可能。有實(shí)驗(yàn)表明，在外磁場控制時(shí)，體外培養(yǎng)法磁場中心區(qū)瘤細(xì)胞全部脫落，而對(duì)原代細(xì)胞影響不大；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明磁場控制組瘤細(xì)胞內(nèi)有鐵磁粒子，組織間隙、細(xì)胞間質(zhì)可見鐵磁粒子屏障，限制了癌細(xì)胞擴(kuò)展，而對(duì)正常組織無影響或影響較小[11]。

Widder等[12]通過大鼠尾部模型詳細(xì)地研究了磁性納米微粒的靶向性，實(shí)驗(yàn)將鼠尾分成4部分，從尾尖起分別為T1、T2、T3、T4，以T3區(qū)作為靶段外加磁場，從T4段尾動(dòng)脈注射阿霉素磁球，外磁場作用30 min后處死大鼠并分別測靶區(qū)及其他器官的阿霉素含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)50%的磁性微球聚集在靶區(qū)（T3）內(nèi)。Lübbe等[17]使用包被磁性顆粒的脫水葡聚糖末端上帶負(fù)電的磷酸基團(tuán)與阿霉素上帶正電的氨基糖基結(jié)合，經(jīng)靜脈注入動(dòng)物體內(nèi)，并在腫瘤部位皮膚提供1個(gè)0.8 T的恒定磁場，將載藥DMN定位于靶部位，并且動(dòng)物對(duì)結(jié)合和未結(jié)合阿霉素微粒都表現(xiàn)出較好的耐受性。在結(jié)腸癌、腎癌動(dòng)物模型中，在外加磁場的作用下能將藥物定位于腫瘤部位，腫瘤完全受抑。Goodwin等[18]通過豬的肝癌模型研究阿霉素磁性微球動(dòng)脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性，結(jié)果顯示肝癌細(xì)胞的壞死程度與栓塞程度呈正比，阿霉素不能在全身自由循環(huán)而成功地被控制在靶區(qū)。賈艷輝[19]采用兩種不同粒徑的載阿霉素磁性納米顆粒，證明了載阿霉素磁性納米顆?？蛇x擇性地大量進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，卻很少進(jìn)入正常人胚肺細(xì)胞。何強(qiáng)芳等[20]通過對(duì)磁性氟尿嘧啶殼聚糖微球體外釋藥性能的研究，表明氟尿嘧啶的緩釋作用明顯，通過藥物釋放曲線可以看出，在藥物釋放初期沒有出現(xiàn)“暴釋”現(xiàn)象。這種緩慢釋放藥物的特點(diǎn)，相當(dāng)于加長了藥物的作用時(shí)間，從而可有效地提高了治療效果。由此可見，載藥磁性納米微粒是治療腫瘤的理想劑型，在定向給藥方面具有諸多優(yōu)越特性，是適于臨床運(yùn)用的一種有效靶向治療手段[21]。

3 載藥磁性納米微粒在腫瘤治療學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

1996年德國Cecilien醫(yī)院Lübbe等[22]首次將磁性靶向治療用于臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)采用表面載有阿霉素的磁性微粒對(duì)14位實(shí)體瘤患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)磁性靶向藥物的耐受性很好，藥物在幾小時(shí)之內(nèi)都得到了釋放，并取得了較好的療效。美國FeRx公司將阿霉素?fù)饺胩艰F復(fù)合物微粒對(duì)32例肝癌患者進(jìn)行治療，成功的完成了Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，顯示出碳鐵復(fù)合物微粒具有較好的靶向性、無明顯毒性。并通過對(duì)肝動(dòng)脈內(nèi)微粒的劑量試驗(yàn)，確定了該方法的安全性、耐藥性、藥物動(dòng)力學(xué)及最大藥物劑量等因素。目前，已在全球范圍內(nèi)啟動(dòng)了治療肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[23]。

國內(nèi)近年來在磁性納米微粒靶向治療腫瘤方面，也相繼開展了一些臨床研究工作。王平康等[24]應(yīng)用自制含有抗癌藥物磁性載體膠液對(duì)手術(shù)無法切除的進(jìn)展期食管癌、口腔癌、舌癌、直腸癌等進(jìn)行局部注射治療，結(jié)果完全緩解率22.4%、部分緩解率67.2%，總有效率為89.7%，無效10.3%，所有患者均未出現(xiàn)明顯的毒副作用，表明磁性載體導(dǎo)向療法具有高效、安全、低毒、簡便等優(yōu)點(diǎn)，是治療惡性腫瘤較為可行的新途徑。李艷等[25]亦以84例消化道惡性腫瘤患者為研究對(duì)象，通過在胃鏡直視下病灶局部注射阿霉素磁性蛋白微粒（ADMMAM），注射后立即在體表相應(yīng)部位加4 000高斯雙極磁場作用30 min，每周注射1次，6次為1個(gè)療程，經(jīng)過1～2個(gè)療程的治療，隨訪觀察24個(gè)月，其總有效率達(dá)80.95%。臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，本療法磁性微粒滯留局部時(shí)間長，藥物濃度高、用量少，減少抗癌藥物的全身分布，較好的解決了藥物選擇性差的問題，且對(duì)腫塊型瘤腫療效好。陶凱雄等[26]采用自制的阿霉素磁性蛋白微球聯(lián)合外磁場靶向療法，對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及55例進(jìn)展期胃癌的輔助化療作用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，靶向給藥2 h后動(dòng)物體內(nèi)靶區(qū)組織藥物濃度即達(dá)峰值，并長時(shí)間維持在高水平；阿霉素磁性蛋白微球在人類不同pH值胃液中能保持穩(wěn)定性；該靶向療法可改善患者癥狀，提高腫瘤切除率及術(shù)后增生率，作為進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前輔助化療具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 問題與展望

顯然，載藥磁性納米微粒靶向給藥治療腫瘤是在常規(guī)化療方法基礎(chǔ)之上又一最具前景研究思路的化療治療手段，并以其增加藥物對(duì)靶細(xì)胞的指向性、藥理活性的專一性，降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性和治療安全性等諸多優(yōu)越特性倍受國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的關(guān)注，必將為惡性腫瘤的治療提供一個(gè)可靠而有希望的新策略。但將載藥磁性納米微粒應(yīng)用于腫瘤的治療還有待于更多的研究，有關(guān)不同部位腫瘤外磁場強(qiáng)度的定位與標(biāo)準(zhǔn)化，載藥磁性納米微粒在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，以及磁性納米微粒在體內(nèi)積累所應(yīng)有的安全劑量等問題均需再做進(jìn)一步深入研究。隨著高分子材料學(xué)、電磁學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物工程學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，必將加速推動(dòng)對(duì)磁性納米材料的基礎(chǔ)研究和在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用研究工作，使之進(jìn)入一個(gè)嶄新的發(fā)展階段并成為最有效的抗腫瘤靶向治療方法而應(yīng)用于臨床。

[1]崔亞麗.磁性微?！?一種有效的靶向給藥系統(tǒng)[J].西北藥學(xué)雜志，2003，18（1）：37-38.

[2]凌麗，張武雄，朱亮.抗腫瘤靶向微粒給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，26（1）：107-110.

[3]成黨效.載藥磁性微?！?一種新的靶向給藥系統(tǒng)[J].國外醫(yī)學(xué)（腫瘤分冊(cè)），1995，22（2）：96-98.

[4]陳璟，吳華，熊偉.載藥磁性納米微粒靶向治療腫瘤研究進(jìn)展[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志，2003，23（6）：381-382.

[5]錢晨，李德才，趙曉光.磁性液體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用研究[J].材料導(dǎo)報(bào)網(wǎng)刊，2009，4（2）：9-11.

[6]張景京力，張志榮，譚群友.磁靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（12）：564-567.

[7]Zhang Y,Kohler N,Zhang M.Surfacemodification of sue r aramagnetic magnetite nano articles and their intracellular u take [J].Biomaterials,2002,23(7):1553-1561.

[8]陳月，陳寶安.磁性氧化鐵納米顆粒在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用及進(jìn)展[J].癌癥，2010，29（1）：125-128.

[9]賈秀鵬，張東生.磁流體在腫瘤治療學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)（腫瘤學(xué)分冊(cè)），2002，29（3）：187-190.

[10]Kohori F,Yokoyama M,Sakai K,et al.Process design for efficient and controlled drug incorporation into polymeric micelle carrier systems[J].J Control Release,2002,78(1):155-163.

[11]張皖清.磁性液體載附抗癌藥物的靶向定位治療[J].國外醫(yī)學(xué)(腫瘤分冊(cè) )，1989，4（2）：193-195.

[12]Widder KJ,Snyei AE,Ranny DF.In vitro release of biologically active adriamycin by magnetically responsive album in microspheres [J].Cancer Res,1980,40(18):3512-3517.

[13]Pulfer SK,Ciccotto SL,Gallo JM,et al.Distribution of small magnetic particles in brain tumor bearing rats[J].J Neurooncol,1999,41(2):99-105.

[14]文明，宋林，柏瑋，等.納米級(jí)超順磁性氧化鐵的制備及其對(duì)小鼠急性中毒作用的觀察[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2007，28（10）：1104-1108.

[15]Lee JH,Jung SW,Kim IS,et al.Polymeric nanoparticle composed of fatty acids and poly(ethylene glycol) as a drug carrier[J].Int J Plarm,2003,251(2):23-32.

[16]徐雪青，沈輝，許家瑞，等.納米水基磁性液體在腫瘤靶治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展 [J].化工進(jìn)展，2006，25（5）：480-484.

[17]Lübbe AS,Alexion C,Bergemann C.Clinical application of magnetic drug targeting[J].J Surg Res,2001,95(3):200-206.

[18]Goodwin S,Peterson C,Hoh C,et al.Targeting and retention of magentic targeted carriers(MTCS)enhcmcing intra-artrial chem therapy[J].Journal of Magnetism and Magnetic Materials,1999,194(1-3):132-139.

[19]賈艷輝.磁性納米藥物靶向治療腫瘤的體外實(shí)驗(yàn)研究[D].北京：中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院，2010：36-61.

[20]何強(qiáng)芳，李國明，朱潔民.磁性氟尿嘧啶殼聚糖微球的制備及其釋藥性能[J].應(yīng)用化學(xué)，2006，23（2）：209-211.

[21]伍三蘭，黃璞，陳華庭.腦靶向給藥載體的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28（22）：1951-1953.

[22]Lübbe AS,Bergemann C,HuhntW,et al.Preclinical experiences with magnetic drug targeting tolerance and efficancy[J].Cancer Res，1996，56(20):4694-4701.

[23]Fricker J.Drugs with a magnetic at traction to tumours[J].Drug Discov Today,2001,6(8):3871.

[24]王平康，袁青祿，趙玲，等.磁性載體導(dǎo)向療法治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究 [J].腫瘤防治研究，1993，20（1）：45-46.

[25]李艷，趙玲，路西明，等.磁性微粒靶向給藥系統(tǒng)治療消化道惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究與臨床初探[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2006，23 （9）：925-928.

[26]陶凱雄，陳道達(dá)，王國斌，等.阿霉素磁性蛋白微球靶向治療胃癌的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用[J].中華外科雜志，1999，37（4）：205-207.