組織細(xì)胞肉瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱 秀 吳 偉 孫文勇

(浙江省腫瘤醫(yī)院,浙江 杭州 310022)

組織細(xì)胞肉瘤(histiocytic sarcoma,HS),是一種來源于巨噬細(xì)胞及其輔助細(xì)胞的罕見惡性腫瘤,其發(fā)生率在淋巴造血組織腫瘤中低于0.5%。國外文獻(xiàn)中兩組分別為14例和13例的病例是目前最大宗的報(bào)道[1-2],國內(nèi)以個(gè)例報(bào)告為主,且極少涉及治療?，F(xiàn)報(bào)道1例原發(fā)于淋巴結(jié)的組織細(xì)胞肉瘤并結(jié)合文獻(xiàn)探討其臨床病理特點(diǎn)與診治方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者,女,38歲。發(fā)現(xiàn)右頸部腫塊3月余就診。體格檢查:右頸部多個(gè)淋巴結(jié)腫大,融合成團(tuán)塊,約10 cm×7cm,固定且伴壓痛。頸部B超示:右頸部、右鎖骨上可見成串大小不等低回聲結(jié)節(jié),較大的約34mm×15mm,邊界尚清,CDFI血流信號(hào)Ⅰ級(jí)。

1.2 方法

1.2.1 病理檢查 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定,常規(guī)石蠟包埋,4μ m切片,HE染色。免疫組織化學(xué)采用 S-P 法 ,經(jīng) CD68、CD163、VIM 、S-100、CD10 、CD21、CD35、CD1α、Lyso、CD23、HMB45、MPO 、CD20、CD3、CK、CD15、ALK、CD30、EMA 、Ki-67 等抗體檢測(cè)(所有試劑均購自北京中山生物技術(shù)有限公司),并設(shè)立陰性和陽性對(duì)照。

1.2.2 化療方案 深靜脈置管后行CHOP方案化療1次(環(huán)磷酰胺750mg/m2,d1;長(zhǎng)春新堿2mg/m2,d1;表柔比星 90mg/m2,d1;潑尼松100mg qd d1-5),效果不佳則第二次化療改為GDP方案(鹽酸吉西他濱(Gem)1g/m2,d1、d8;地塞米松(DXM)10mg/m2,d1-3;順鉑(DDP)25mg/m2,靜脈滴注,d1-3;21天為1個(gè)周期)?；熼g期患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L則每天皮下注射G-CSF 5μ g/kg至白細(xì)胞＞10.0×109/L。為增加局部控制率,放療與GDP方案化療同步進(jìn)行(5天為一放療療程),全頸切線野,DT 30Gy/15F,逐漸電子線加量至 40Gy/20F。共8個(gè)療程。

2 結(jié) 果

2.1 鏡檢 腫瘤細(xì)胞彌漫分布,破壞淋巴結(jié)結(jié)構(gòu),竇內(nèi)浸潤現(xiàn)象明顯。瘤細(xì)胞排列松散,體積大(大于幾個(gè)淋巴細(xì)胞直徑);胞質(zhì)豐富,嗜酸性,偶見噬血細(xì)胞現(xiàn)象(第236頁圖3)。細(xì)胞核較大,呈圓形、卵圓型、腎型、花環(huán)狀,并可見雙核或多核瘤巨細(xì)胞,核分裂象10-30/HP(第236頁圖4)。瘤細(xì)胞間夾雜數(shù)量不等的反應(yīng)性細(xì)胞,包括漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,淋巴結(jié)中央見壞死(第236頁圖5),伴少量淋巴濾泡殘存。

2.2 免疫組化 腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD163(第236頁圖6)、CD68,還表達(dá) LCA 、CD45RO 、VIM 、S-100 、CD10,弱表達(dá) ALK、CD30、EMA,不表達(dá) CD21、CD35、CD1α、Lyso 、CD23 、HMB45 、MPO 、CD20 、CD3 、CK 和 CD15,增殖指數(shù)(Ki-67)為50%。

2.3 治療結(jié)果 CHOP方案化療后1周腫塊有所縮小,質(zhì)地變軟,但是2周后腫塊增大,有效緩解期較短,改為GDP方案并同步進(jìn)行放療8個(gè)療程治療后患者一般情況正常,腫大淋巴結(jié)完全消失?，F(xiàn)已隨訪13個(gè)月仍在緩解中。

3 討 論

組織細(xì)胞肉瘤又稱組織細(xì)胞性淋巴瘤,該病是一種極為罕見的淋巴造血組織惡性腫瘤,在免疫組化和分子遺傳學(xué)技術(shù)廣泛應(yīng)用之前診斷的HS絕大多數(shù)診斷為非霍奇金淋巴瘤,包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),僅極少數(shù)為真性組織細(xì)胞肉瘤。1970年Mathé[3]首次提出組織細(xì)胞肉瘤術(shù)語,包括播散性和限局性兩種形式,即惡性組織細(xì)胞增多癥和真性組織細(xì)胞性淋巴瘤。2008年版WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類中,組織細(xì)胞肉瘤(histiocytic sarcoma,HS)依然作為一個(gè)獨(dú)立的罕見疾病列在組織細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞腫瘤大類里,定義該腫瘤是一種形態(tài)和免疫表型均與成熟組織細(xì)胞相似的細(xì)胞惡性增生,并表達(dá)一種或一種以上組織細(xì)胞標(biāo)志,如CD68、CD163,而無郎格漢斯細(xì)胞肉瘤、濾泡樹突狀細(xì)胞瘤/肉瘤等相關(guān)的細(xì)胞免疫表型特點(diǎn),并除外與急性單核細(xì)胞性白血病相關(guān)的腫瘤性增生。本病發(fā)病年齡分布廣泛,嬰兒、兒童和成人均可發(fā)生,但多數(shù)為成人,中位年齡為46歲。腫瘤主要發(fā)生于淋巴結(jié)(約占發(fā)生總數(shù)的1/3)及皮膚,結(jié)外部位中以胃腸道最常見。

組織形態(tài)上通常表現(xiàn)為大的上皮樣細(xì)胞,有多量嗜酸性胞質(zhì),瘤細(xì)胞境界清楚,染色質(zhì)空泡狀,核仁顯著,核分裂象多見,可以伴有類似噬血細(xì)胞綜合征的表現(xiàn),本例鏡下可見典型噬血細(xì)胞及病理性核分裂(見第236頁圖3～4),同時(shí)淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)壞死(第236頁圖5)。此外,淋巴結(jié)的竇內(nèi)生長(zhǎng)方式也被認(rèn)為是其特征之一,但這些組織學(xué)特點(diǎn)還可見于其他腫瘤如大細(xì)胞間變性淋巴瘤及竇內(nèi)生長(zhǎng)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。因此,HS的診斷不僅靠HE,更需要借助免疫組織化學(xué)(Immunohistochemisty)。本病免疫表型以腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD68、CD163和溶菌酶為主要診斷依據(jù),其中近期發(fā)現(xiàn)的CD163被認(rèn)為是辨別單核細(xì)胞、組織細(xì)胞及其來源的良、惡性病變的特異性標(biāo)志物,只在組織細(xì)胞肉瘤、Rosai-dorffman病、朗格漢斯細(xì)胞增生癥及顯示組織細(xì)胞分化的軟組織腫瘤中表達(dá),而其他造血系統(tǒng)腫瘤、上皮性腫瘤、惡性黑色素瘤等均為陰性。本例CD163同樣陽性表達(dá)(第236頁圖6),直接證實(shí)其組織細(xì)胞來源。此外HS腫瘤細(xì)胞可不同程度地表達(dá)LCA、CD117、LYS、HLA-DP、-ATT、CLCA、CD45RO。當(dāng)缺乏足夠支持診斷的免疫標(biāo)記時(shí)還可行T細(xì)胞受體及Ig基因分析。

本病需要與以下疾病作鑒別診斷:(1)間變性大細(xì)胞淋巴瘤:形態(tài)和生長(zhǎng)方式上與組織細(xì)胞肉瘤相似,并伴有炎癥性背景,免疫標(biāo)記表達(dá)CD30、ALK和EMA是鑒別要點(diǎn);(2)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤可表達(dá)S-100蛋白、CD68,與HS相似,但前者不表達(dá)LCA和CD163;(3)伴有巨大淋巴結(jié)病的竇組織細(xì)胞增生癥(Rosai-Dorfman disease):好發(fā)于兒童和青少年,本病的淋巴竇極度擴(kuò)張竇內(nèi)組織細(xì)胞增生,但增生的組織細(xì)胞異型性小,核無異型性,缺少病理性核分裂,特征性“細(xì)胞插入”現(xiàn)象(胞漿內(nèi)吞噬數(shù)量不一、形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞)等組織學(xué)特點(diǎn)可與HS進(jìn)行鑒別;(4)急性單核細(xì)胞白血病:相當(dāng)于骨髓的單核母細(xì)胞的腫瘤,主要累及骨髓和末梢血。免疫組化髓系標(biāo)記 CD13、CD33、CD117陽性;(5)轉(zhuǎn)移性大細(xì)胞癌:特別是腎細(xì)胞癌,偶爾可表現(xiàn)為多量嗜酸性胞質(zhì)及炎性背景,形態(tài)與組織細(xì)胞肉瘤相似,但CK可鑒別兩者。本例經(jīng)綜合檢查全身臟器及體表部位未見明顯異常,全身其他部位淋巴結(jié)未見明顯腫大,首先排除轉(zhuǎn)移性病變。結(jié)合患者只是右頸部多個(gè)淋巴結(jié)腫大并融合成片狀,病程進(jìn)展快,淋巴結(jié)觸痛、質(zhì)硬、活動(dòng)度差、與周圍組織有粘連,故考慮惡性淋巴造血系統(tǒng)腫瘤可能,行淋巴結(jié)活檢,病理學(xué)檢查及組織細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記陽性符合組織細(xì)胞肉瘤,確診為組織細(xì)胞肉瘤。

組織細(xì)胞肉瘤是一類侵襲性較強(qiáng)的腫瘤,對(duì)治療的反應(yīng)差。70%患者在就診時(shí)已屬晚期(Ⅲ-Ⅳ級(jí)),多數(shù)(60%)患者死于疾病的進(jìn)展,其療效與多因素有關(guān),最重要的是腫瘤的部位和分期,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和播散性病變的臨床進(jìn)程兇猛,手術(shù)切除和化療后生存期0.5～36個(gè)月;局限性腫瘤預(yù)后較好,文獻(xiàn)中有隨訪資料的4例生存期為3～13年;其次與腫瘤大小有關(guān),原發(fā)瘤體長(zhǎng)徑＞3.5cm的患者生存期短,預(yù)后差;而腫瘤細(xì)胞增殖率對(duì)預(yù)后也有一定影響[4]。國際預(yù)后因子指數(shù)(IPI)是判斷預(yù)后、指導(dǎo)個(gè)體化治療的有效指標(biāo)[5]。目前,對(duì)組織細(xì)胞肉瘤的治療尚無療效確切的、統(tǒng)一的治療方案。大多文獻(xiàn)報(bào)道,CHOP方案被認(rèn)為是最可靠的治療方案,但只有40%～45%的患者CHOP方案治療有效,國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道CHOP方案治療有效的病例有3例[6-8],患者的年齡分別為 14歲、37歲、4歲11個(gè)月,均小于40歲,這是否提示組織細(xì)胞肉瘤的療效、預(yù)后與年齡有關(guān)尚需要更多的病例在證實(shí)。本例對(duì)CHOP方案化療治療無效,改用GDP方案(鹽酸吉西他濱+順鉑+地塞米松)化療8個(gè)療程后淋巴結(jié)腫大消失,疾病穩(wěn)定。吉西他濱是新一代脫氧胞嘧啶核苷的類似物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷相似,為核苷酸還原酶抑制劑,屬代謝類抗癌藥,具有細(xì)胞周期特異性,主要作用于S期細(xì)胞,抑制 DNA合成,引起細(xì)胞凋亡,是一種具有廣譜抗實(shí)體瘤活性的新抗癌藥,臨床上在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌治療中獲得明確的療效[9],為惡性淋巴瘤的應(yīng)用研究提供了良好的基礎(chǔ)。順鉑是廣譜、高效的抗癌藥物,且與吉西他濱有協(xié)同作用[10]。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,GDP方案治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤及其他非霍奇金淋巴瘤有較好的療效。2007年NCCN指南將GDP方案作為非霍奇金淋巴瘤的二線推薦方案[11]。但是在組織細(xì)胞肉瘤治療中,國內(nèi)外尚無有關(guān)GDP方案治療的個(gè)例,本例參考了非霍奇金淋巴瘤的相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn),作了一些有意義的嘗試,在CHOP方案無效后采用了GDP方案,并同步進(jìn)行頸部放療后,患者病情得到有效控制,目前已隨訪13個(gè)月,全身未發(fā)現(xiàn)其它病變。最近報(bào)道,同種基因的造血干細(xì)胞移植和沙立度胺對(duì)組織細(xì)胞肉瘤也有一定的療效[12]。本病的惡性程度高,尚存在復(fù)發(fā)可能,應(yīng)長(zhǎng)期隨訪觀察。

[1] Hornick J L,Jaffe ES,Fletcher C D.Extranodal histiocytic sarcoma:clinicopathologic analysis of 14 cases of a rare epithelioid malignancy.Am J Surg Pathol,2004,28(9):1133

[2] Copie-Bergman C,Wothers poon A C,Norton A J,et al.Ture histiocytic lymphoma:a morphologic,immunohistochemical,and molecular genetic study of 13cases.Am J Surg Pathol,1998,22(11):1386

[3] Mathé G,Gerard-Marchant R,Texier J L,et al.The two varieties of lymphoid tissue“ reticulosarcomas” ,histiocytic and histioblastic types.Br J Cancer,1970,24(4):687

[4] Zhang X H,Kryston J J,Michalak W A,et al.Histiocytic sarcoma in the small intestine:a case report with flow cytometry study and review of the literature.Pathol ResPract,2008,204(10):763

[5] Hornick Jason L,Jaffe Elaine S,Fletcher Christopher D.Extran-odal histiocytic sarcoma:clinicopathologic analysis of 14 cases of a rare epithelioid malignancy.Am J Surg Pathol,2004,28(9):1133

[6] 高永健,張薇.組織細(xì)胞肉瘤1例報(bào)告.北京醫(yī)學(xué),2008,30(11):694

[7] 郭凌川,康蘇婭,吳德明,等.結(jié)外組織細(xì)胞肉瘤 2例臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2007,23(5):619

[8] 李迎俠,吳華杰,張靜靜,等.兒童組織細(xì)胞肉瘤 1例報(bào)告.中國當(dāng)代兒科雜志,2010,12(5):405

[9] 劉如,王濤,戈偉,等.沙利度胺對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞株血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)影響的觀察.中華腫瘤防治雜志,2008,15(22):1706

[10] 黃韻堅(jiān),黃誠,莊武,等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究.中華腫瘤防治雜志,2008,15(12):924

[11] National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guideline in Oncology:Non-hodgkin's lymphoma Guideline,2007:1

[12] Abidi M H,Tove I,Ibrahim R B,et al.Thalidomide forthe treatment of histiocytic sarcoma after haematopoietic stem cell transplant.Am J Hematol,2007,82(1):932