馬拉色菌與特異性皮炎發(fā)病機(jī)制的中西醫(yī)理論結(jié)合

王韻茹，章強(qiáng)強(qiáng)

（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040）

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)又稱異位性皮炎、遺傳過敏性皮炎，臨床表現(xiàn)以皮膚瘙癢、抓痕、濕疹樣丘皰疹、結(jié)痂和苔蘚化等多形性改變?yōu)樘卣?。自幼發(fā)病，皮疹在不同年齡表現(xiàn)有所不同，同時(shí)常伴有個(gè)人或家族中的過敏性疾病。本病有遺傳傾向，目前多認(rèn)為基因是控制AD發(fā)生的基本因素，但確切的AD相關(guān)基因仍不明確。隨著AD患者日益增多，對(duì)AD病因、病機(jī)在免疫學(xué)和分子生物學(xué)的研究進(jìn)展近年來有很多重要的突破，與馬拉色菌相關(guān)性的AD也逐漸受到重視。另外，中醫(yī)藥治療AD的優(yōu)勢(shì)在于減少?gòu)?fù)發(fā)率，加上全世界對(duì)中醫(yī)藥治療關(guān)注度的增加及我國(guó)發(fā)病率的增高[1]，中西醫(yī)結(jié)合治療AD是勢(shì)之所趨，但中醫(yī)方面的系統(tǒng)研究較少，較難在國(guó)際上得到認(rèn)同，有鑒于此，就特應(yīng)性皮炎的中西醫(yī)縱觀與展望作一綜述，借此了解AD的發(fā)病機(jī)制、診斷及中西醫(yī)治療的現(xiàn)況與研究趨勢(shì)。

1 中西醫(yī)觀點(diǎn)之特應(yīng)性皮炎的病因病機(jī)

目前，西醫(yī)認(rèn)為AD的病因有多基因遺傳、花生四烯酸代謝障礙、IgE的促炎作用與介導(dǎo)的抗原提呈、感染(真菌、細(xì)菌、病毒等)及環(huán)境精神因素等。近年來,有關(guān)AD與HLA基因的研究在許多國(guó)家都有報(bào)道。Lee等[2]對(duì)53例韓國(guó)AD患者進(jìn)行了HLA2A,B抗原基因的研究,發(fā)現(xiàn)患者組中HLA2A24等位基因頻率顯著高于正常對(duì)照組。Aron等[3]研究了56例法國(guó)AD患者與39例健康對(duì)照者的HLA-Ⅱ類基因分布情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者中HLA2DR7以及DR4等位基因頻率顯著高于對(duì)照組。Holloway等[4]在英國(guó)的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)HLA2DQA13 0301基因在AD患者中顯著增高。日本的Saeki等[5]研究了臨床癥狀嚴(yán)重，血清中IgE水平顯著增高的AD患者與健康對(duì)照的HLA基因分布，發(fā)現(xiàn)患者組中HLA2A24，A33，HLA2DRB13 1302，DQB13 0406，DPB13 0301基因頻率顯著高于對(duì)照組，而HLA2DR4，HLA2DR53，HLA2DQB13 0406基因頻率比對(duì)照組顯著降低。周淑華等[6]在AD與HLA2DRB1DQB1基因的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，AD患者組DRB13 15等位基因頻率和DR7等位基因頻率比正常對(duì)照組高，表明DRB13 15，DR7或與其緊密連鎖的其他基因可能是漢族AD的易感相關(guān)基因。AD乃基因與環(huán)境交互作用所產(chǎn)生，除了有易感基因還要環(huán)境中有誘發(fā)因素才會(huì)發(fā)病，故上述各國(guó)家研究結(jié)果的不同推測(cè)可能與所研究的人群種族及生活環(huán)境不同有關(guān)。

另外，馬拉色菌在AD發(fā)病中的重要性近來漸受關(guān)注，許多研究也闡明了其在AD發(fā)病中的免疫病理機(jī)制。馬拉色菌菌種中，M.globosa和M.restricta在AD發(fā)病中扮演重要角色[7]。田中偉等人[8]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，馬拉色菌可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞TLR-2的表達(dá)，此TLR-2可識(shí)別真菌細(xì)胞壁成分甘露聚糖(galactomannan)，進(jìn)而介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化，并活化T細(xì)胞，上調(diào)IL-8和sICAM-1等細(xì)胞因子的分泌。前炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)控細(xì)胞因子產(chǎn)物易于誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，這些都是引發(fā)AD炎癥反應(yīng)的常見因素[9]。大約50%AD成人患者對(duì)與皮膚共生的馬拉色菌有變應(yīng)原特異性IgE的活化能力。Bayrou等人[10]檢測(cè)106例頭頸部特應(yīng)性皮炎（head and neck atopic dermatitis，HNAD）患者，結(jié)果顯示其抗糠秕馬拉色菌特異性IgE抗體及總IgE水平與臨床嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性。Christine Selander[11]研究證實(shí)馬拉色菌萃取物能活化非致敏及經(jīng)IgE致敏的肥大細(xì)胞，釋放炎癥介質(zhì)，并增強(qiáng)IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒和調(diào)節(jié)促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK)的活化，藉由MAPK活化信號(hào)，通過TLR2/MyD88途徑去修改IgE受體交聯(lián)肥大細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6。MAPK通路是真核細(xì)胞重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與調(diào)控多種細(xì)胞應(yīng)答和生理病理過程。這些發(fā)現(xiàn)表明馬拉色菌能活化肥大細(xì)胞且可能加劇AD尤其是HNAD的炎癥反應(yīng)，且馬拉色菌特異性IgE能夠作為HNAD的特異性標(biāo)志。體外研究發(fā)現(xiàn)馬拉色菌能夠引起AD患者CD4+Th細(xì)胞活化，尤其是Th2型細(xì)胞[12]。因而推測(cè)馬拉色菌可能通過特異T淋巴細(xì)胞和Th2相關(guān)的細(xì)胞因子介導(dǎo)Ⅳ型超敏反應(yīng)，并在AD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[12]。

中醫(yī)則認(rèn)為本病的發(fā)生與以下因素有關(guān):

（1）稟賦不耐：稟賦不耐指患者先天的特異性體質(zhì)，這類人天生不能耐受正常范圍內(nèi)的外界刺激，類似西醫(yī)所說AD發(fā)病的HLA遺傳因素。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，母親患AD，其子女AD發(fā)病率達(dá)20%～56%。如果雙親均有特應(yīng)性病史，其子女AD發(fā)病率達(dá)50%～81%[13]。

（2）飲食不當(dāng)：飲食不當(dāng)指吃的食物不合適或飲食沒有規(guī)律，易傷脾。中醫(yī)理論中，脾主濕，與人體水液代謝有關(guān)，如果脾受傷，代謝后的水液不能正常排出體外，就易溢于皮膚而發(fā)濕疹。

（3）外邪侵襲：稟賦不耐的人在外邪的侵襲下易發(fā)病。AD患者在冷、熱急劇變化時(shí)易發(fā)病，在濕熱環(huán)境中、細(xì)菌、真菌、病毒感染后病情可加重。這也對(duì)應(yīng)到近年西醫(yī)熱烈討論的馬拉色菌病因。毒主要指食毒、藥毒、光毒、漆毒等。前三種相當(dāng)于西醫(yī)所說的能引起過敏的食物、藥物、紫外線；漆毒泛指因接觸而引起過敏的物質(zhì)，如塵螨、動(dòng)物毛、某些化妝品等。

（4）血熱生風(fēng)：血熱指身體有內(nèi)熱，風(fēng)指瘙癢。血熱生風(fēng)是說熱性體質(zhì)的人皮膚易瘙癢，故皮損發(fā)紅的AD患者常覺身心熱而煩躁，且在熱環(huán)境中瘙癢加重。這可能是西醫(yī)所說的IgE介導(dǎo)的第Ⅰ型過敏反應(yīng)引起的紅腫熱癢。

（5）氣血兩虛：中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“正氣”指人體抵御致病因子的能力和物質(zhì)，如免疫功能及微生態(tài)平衡；“邪氣”則包括一切可使人體功能紊亂及內(nèi)外環(huán)境失衡的因素。李慶生等[14]對(duì)慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者的機(jī)體免疫功能研究顯示，患者抵御條件致病菌和真菌感染的能力降低，優(yōu)勢(shì)菌群轉(zhuǎn)換導(dǎo)致菌群失調(diào)，誘生特異性抗體的功能紊亂，形成長(zhǎng)期反復(fù)的慢性感染，即所謂“邪正相爭(zhēng)”理論。近年來西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)在免疫耐受中扮演極重要的角色，認(rèn)為AD患者具有某種先天性的免疫失調(diào)，易受感染等因素加重病情，馬拉色菌亦屬條件致病菌，在機(jī)體免疫失調(diào)時(shí)可致病，與中醫(yī)的“邪正相爭(zhēng)”理論認(rèn)識(shí)一致，故認(rèn)為調(diào)控機(jī)體微生物群體平衡可作為預(yù)防和治療疾病的依據(jù)。

2 特應(yīng)性皮炎的西醫(yī)診斷與中醫(yī)辨證

AD的西醫(yī)診斷主要根據(jù)美國(guó)Hanifin and Rajka所提出的標(biāo)準(zhǔn)，從中可歸結(jié)出存在變應(yīng)原特異性IgE及癥狀標(biāo)準(zhǔn)(瘙癢與典型皮疹反復(fù)發(fā)作)是主要診斷依據(jù)，而個(gè)人或家族特應(yīng)性病史及其他次要特征為輔助參考。

AD的中醫(yī)證候分類中，按照八綱辨證劃分虛實(shí)兩類，實(shí)證與風(fēng)、濕、熱、燥相關(guān)，虛證主要為脾虛和陰血虛。目前AD的中醫(yī)辨證主要以局部皮損辨證和年齡分期辨證為主，按局部皮損加整體綜合進(jìn)行的辨證較少，原因在于相關(guān)證候的流行病學(xué)調(diào)查和基礎(chǔ)研究不足。但由于此病按病程進(jìn)展皮損表現(xiàn)不同，故普遍認(rèn)為從急性期到緩解期已至轉(zhuǎn)為慢性期的治療應(yīng)以由表到里、由皮損辨證到整體辨證做漸進(jìn)。依病程變化主要分濕熱內(nèi)盛型、脾虛濕盛型、血熱風(fēng)盛型和血虛風(fēng)燥型，相對(duì)應(yīng)于西醫(yī)病理組織學(xué)變化從急性期的真皮水腫、血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到慢性期的角質(zhì)增厚、表皮細(xì)胞增生及真皮層膠原纖維沉積。林穎等[15]對(duì)于涉及AD中醫(yī)辨證分型的39篇文獻(xiàn)中提及的20種辨證分型出現(xiàn)頻率做的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)可看出，脾虛及其兼夾證占最大比例。國(guó)內(nèi)有許多學(xué)者都提出AD病程中存在脾虛證候并以脾虛為本貫穿整個(gè)病程。故無(wú)論患者處于哪個(gè)病程或哪種證型，都應(yīng)以脾虛為基礎(chǔ)，再根據(jù)個(gè)人情況進(jìn)行兼夾證的辨別和治療。張芃等[16]認(rèn)為AD治療應(yīng)以健脾消導(dǎo)治其本;驅(qū)風(fēng)除濕清熱治其標(biāo)，并分濕熱內(nèi)蘊(yùn)、脾虛濕盛及脾虛血燥三種證型來治療。朱立宏等[17]則認(rèn)為小兒皮膚病病因多為心脾失調(diào)。脾失健運(yùn)，水濕泛于肌膚，故治療當(dāng)以健脾運(yùn)濕清心脾濕熱為主。

3 AD的治療現(xiàn)狀與實(shí)驗(yàn)研究

3.1 AD的西醫(yī)治療現(xiàn)狀與中西醫(yī)結(jié)合臨床療效 目前西醫(yī)治療以抗組胺類藥物、激素、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、脫敏療法、光療等為主，針對(duì)皮損泛發(fā)或有滲出傾向者則系統(tǒng)性應(yīng)用抗感染藥物。陳艷等[18]為評(píng)價(jià)金黃色葡萄球菌在AD和濕疹發(fā)病中的作用，檢測(cè)了血清抗金黃色葡萄球菌腸毒素B(SEB)特異性抗體水平的變化。結(jié)論是，AD和濕疹患者血中抗SEB IgM、IgE升高，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)總IgE和特異性IgE水平的升高與病情均無(wú)顯著相關(guān)性，反映了金黃色葡萄球菌在皮損局部定植或感染雖在AD發(fā)病中占一定地位，但非惟一因素。近年來，與馬拉色菌相關(guān)性AD患者日益增多，體外試驗(yàn)測(cè)試AD患者和健康自愿者的11種馬拉色菌的125個(gè)基因型，發(fā)現(xiàn)這些基因型對(duì)酮康唑和伊曲康唑均易感[19]。Svejgaard在一項(xiàng)伊曲康唑隨機(jī)、雙盲、對(duì)照治療HNAD的研究中發(fā)現(xiàn)，每日口服伊曲康唑200mg或400mg治療7 d，對(duì)HNAD療效顯著，并認(rèn)為系統(tǒng)抗真菌治療可以顯著降低AD的SCORAD指數(shù)[20]。

在中西醫(yī)結(jié)合治療方面，李菲等[21]以第二代抗組胺藥(咪唑斯汀片)口服加中藥當(dāng)歸飲子為基本方加減，局部外用丁酸氫化可的松軟膏，治療AD患兒44例，治愈顯效率達(dá)72.5%，總有效率為95.46%，且治療前后嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清總IgE含量均明顯下降，與純西藥治療的對(duì)照組比較有顯著差異。林海桂[22]以第一代抗組胺藥(鹽酸西替利嗪滴劑)口服，加服自擬健脾利濕湯，并局部外用丁酸氫化可的松軟膏治療AD患兒136例，與純西藥治療的對(duì)照組比較，近期療效無(wú)顯著差異，但2個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率卻明顯低于對(duì)照組，顯示中西醫(yī)結(jié)合治療AD不僅能及時(shí)緩解癥狀，且復(fù)發(fā)率低，近遠(yuǎn)期療效均理想。李文忠[23]則以第一代抗組胺藥(撲爾敏)口服配合中藥水煎熏洗皮損，總有效率為81.57%；對(duì)照組丁酸氫化可的松外搽的總有效率為52.63%。其認(rèn)為AD易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期應(yīng)用激素的不良反應(yīng)增加，且效價(jià)降低，而中藥外洗對(duì)服中藥困難的患兒依從性及安全性高。

3.2 AD的中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究 華海燕等[24]用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)濕熱型AD患者在皮炎消凈飲Ⅰ號(hào)治療前后與健康對(duì)照組外周血Th1/Th2的細(xì)胞狀態(tài)，探討濕熱型AD的作用機(jī)理。結(jié)果AD組治療前外周血Th1細(xì)胞水平低于健康對(duì)照組(P＜0.01)，而 Th2 細(xì)胞水平高于健康對(duì)照組(P＜0.01)；AD 組治療后Th1細(xì)胞水平升高，Th2細(xì)胞下降，與治療前比較差異有顯著性(P＜0.01)。皮炎消凈飲Ⅰ號(hào)通過促進(jìn)濕熱型AD患者干擾素-γ的分泌，調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡，是其達(dá)到臨床療效的可能機(jī)制之一。同時(shí)，有研究也表明，皮炎消凈飲Ⅰ號(hào)可明顯抑制二硝基氯苯所致豚鼠耳腫脹及其真皮內(nèi)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞聚集，作用與氫化可的松相似，具有良好的抗炎和抗遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)作用，并可下調(diào)AD患者的CD4/CD8細(xì)胞水平至正常[25]。李忻紅[26]的研究顯示，AD的炎癥反應(yīng)與細(xì)胞間黏附分子ICAM-1有顯著相關(guān)性，中藥補(bǔ)腎養(yǎng)血煎劑 (山藥、白術(shù)、茯苓、生地、當(dāng)歸、首烏、薏苡仁等)可減輕實(shí)驗(yàn)性皮炎豚鼠耳腫程度、真皮浸潤(rùn)細(xì)胞數(shù)，抑制皮損中ICAM-1的表達(dá)增強(qiáng)，對(duì)急、慢性AD均有治療作用。在劉熾[27]統(tǒng)計(jì)的77首辨證復(fù)方中用于AD治療頻數(shù)較高的前三位中藥單體為脾經(jīng)藥物甘草、心經(jīng)藥物生地及脾經(jīng)藥物茯苓，可看出脾心兩經(jīng)在AD辨證中的地位。

中醫(yī)最近的研究也找到針對(duì)馬拉色菌感染的中草藥單體?？鄥A、檸檬醛、丁香酚分別是苦參、香茅、丁香等中藥的單體，這3種單體在體外具有較強(qiáng)的抗馬拉色菌作用，尤其對(duì)于球形馬拉色菌，其抗菌作用最明顯。該實(shí)驗(yàn)通過觀察真菌培養(yǎng)菌落數(shù)及真菌轉(zhuǎn)陰率，進(jìn)一步證實(shí)其在體內(nèi)的抗菌作用[28]。另外，還有研究顯示青蒿含多烯類化合物，能結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，使細(xì)胞膜穿孔，抑制其馬拉色菌正常代謝及生長(zhǎng)[29]。但中藥作用特點(diǎn)為多靶點(diǎn)多途徑，故這些中藥單體抗真菌作用機(jī)制均未非常明確，是否可應(yīng)用于臨床治療尚有待進(jìn)一步研究。對(duì)于中醫(yī)針對(duì)AD在脾心經(jīng)上的調(diào)節(jié)基礎(chǔ)，若加上針對(duì)馬拉色菌有抑制作用的中藥單體，是否對(duì)療效有更大的影響，又是否會(huì)產(chǎn)生臟腑相關(guān)的生克制衡關(guān)系，有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

4 總結(jié)與展望

目前AD的西醫(yī)治療顯效快但許多都有很強(qiáng)的副作用，嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量,而且遠(yuǎn)期療效較不肯定。而中醫(yī)

?藥治療AD在緩解病情、防止復(fù)發(fā)、維持病情長(zhǎng)期、穩(wěn)定提高患者的生存質(zhì)量等方面有良好效果。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療AD具有廣闊的前景。許多醫(yī)者在中西醫(yī)結(jié)合治療AD的臨床療效觀察均有令人滿意的結(jié)果,而實(shí)驗(yàn)研究方面也有初步的進(jìn)展,尤其是在中草藥作用于免疫系統(tǒng)的機(jī)制研究方面,包括Th1/Th2失衡、ICAM-1、變應(yīng)原特異性IgE的調(diào)節(jié)等。對(duì)于AD的病因和誘因進(jìn)行針對(duì)性治療是西醫(yī)主要著重的方向,所以基因方面的研究仍是重點(diǎn),而近年來逐漸受到重視的針對(duì)馬拉色菌相關(guān)性AD的抗真菌治療也在AD的治療中占有重要地位,解決了很大一部分AD患者，特別是HNAD患者的困擾。而在中醫(yī)方面目前還是著重在臨床療效觀察及經(jīng)驗(yàn)總結(jié),對(duì)于中草藥發(fā)揮療效的機(jī)制研究還不是很深入,故還沒辦法形成一套比較完整的治療理論及診療方案。綜上所述,建議中醫(yī)可追循西醫(yī)腳步,在AD相關(guān)的免疫機(jī)理中尋找抗馬拉色菌有效的中草藥單體并明確其作用靶點(diǎn)，為研發(fā)新的抗真菌中藥提供理論依據(jù)，調(diào)整機(jī)體免疫系統(tǒng)平衡為西醫(yī)作輔助或嘗試建立完整中醫(yī)治療AD方案。

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