新型抗菌藥物研究進(jìn)展

肖永紅

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室，浙江 杭州 310003）

經(jīng)70余年發(fā)展，抗菌藥物的研究已經(jīng)從針對各種普通細(xì)菌轉(zhuǎn)向針對耐藥細(xì)菌。以下幾方面為當(dāng)今抗菌藥物研究和開發(fā)的熱點：①通過結(jié)構(gòu)修飾，繼續(xù)對已有抗菌藥物進(jìn)行深入開發(fā)，獲得了一些新的產(chǎn)品，如替加環(huán)素（tigecycline）、頭孢吡普（ceftobiprole）、頭孢洛林（ceftaroline）、新糖苷(neoglycosides)、賽霉素（cethromycin）和碳青霉烯類等；②利用基礎(chǔ)科學(xué)研究成果，尋找新的抗菌靶位，設(shè)計新的先導(dǎo)化合物，研究全新抗菌藥物；③尋找抗感染治療的新方法[1-4]。

1 通過結(jié)構(gòu)修飾，開發(fā)具有抗耐藥菌活性的新品種

1.1 β-內(nèi)酰胺類藥物

頭孢吡普：瑞士Basilea公司和J&J公司開發(fā)的、具有抗耐甲氧西林葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus，MRS）活性的第五代頭孢菌素。通過結(jié)構(gòu)改造，特別是頭孢菌素母核3位修飾，藥物與MRS所特有的青霉素結(jié)合蛋白2a具有強大親和力，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而殺菌。該產(chǎn)品具有一般第三、四代頭孢菌素特點，對各種革蘭陽性菌、腸桿菌科細(xì)菌及銅綠假單胞菌具有良好抗菌活性，對MRS的90%最低抑菌濃度（90%m inimum inhibitory concentration，M IC90）為2 mg/L，對腸桿菌科細(xì)菌的M IC90為4mg/L，但對細(xì)菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）不穩(wěn)定，對屎腸球菌抗菌活性較差，這一特點使本品臨床定位比較困難，在嚴(yán)重感染的經(jīng)驗治療中可能需要聯(lián)合其他藥物。靜脈注射頭孢吡普500 mg后，血藥峰濃度為35.5 mg/L，消除半衰期為3.44 h。美國已經(jīng)批準(zhǔn)頭孢吡普酯（ceftobiprole medocaril）用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染治療，500 mg靜脈注射，3次/d，有效率為82%，與對照藥物（萬古霉素聯(lián)合頭孢他啶）相似，2組患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）分離率為90%與86%。不良反應(yīng)少見，主要為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，特殊不良反應(yīng)為焦糖樣異常味覺[5-6]。

頭孢洛林：Cerexa和 Foreast公司聯(lián)合開發(fā)的第五代頭孢菌素，抑制細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白（變異和非變異蛋白）發(fā)揮抗菌效果，對各種革蘭陽性菌，包括甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA）、MRSA、異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，hVISA）、萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA）、青霉素耐藥肺炎鏈球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）和腸桿菌也具有抗菌效果，但仍然對產(chǎn)ESBLs和AmpC酶細(xì)菌沒有抗菌效果，對腸球菌和銅綠假單胞菌抗菌作用弱，對厭氧菌的抗菌效果不確定。本品已完成Ⅲ期臨床研究[5，7]。

多尼培南（doripenem）：日本鹽野義公司開發(fā)的碳青霉烯類藥物，對銅綠假單胞菌的M IC90為0.5 mg/L，強于其他碳青霉烯類藥物；對腸桿菌科（包括產(chǎn)ESBLs菌株）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、MSSA、溶血鏈球菌和不動桿菌的M IC90均低于亞胺培南。多尼培南500 mg與美羅培南1 g（靜脈滴注，3次/d）治療復(fù)雜性腹腔感染，兩者有效率分別為82.8%和85.9%，細(xì)菌學(xué)有效率分別為81%和82.1%；治療復(fù)雜性尿路感染的有效率為82.1%。不良反應(yīng)少見，如頭痛、惡心、腹瀉、靜脈炎、皮疹等，艱難梭菌相關(guān)性腹瀉＜1%。本品與已經(jīng)上市的其他碳青霉烯類藥物沒有質(zhì)的區(qū)別[5，8]。

比阿培南（Biapenem）：日本W(wǎng)yeth公司開發(fā)，2002年上市。比阿培南對腎脫氫肽酶比美羅培南穩(wěn)定，不需要與腎脫氫肽酶抑制劑合用?？笹+菌活性與亞胺培南近似或稍差，優(yōu)于美羅培南，M IC90相當(dāng)于亞胺培南的2倍?？笹－菌活性不如美洛培南，與亞胺培南相似或稍強，其M IC90為亞胺培南的1/2～1/8?？广~綠假單胞菌活性比亞胺培南強 2倍。比阿培南 300 mg靜脈滴注后，Cmax為17.1 mg/L，t1/2為1h，尿排泄為60%～70%。比阿培南的臨床療效與亞胺培南相當(dāng)，對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌引起的慢性支氣管炎急性加重、感染性支氣管擴張伴感染；大腸埃希菌和脆弱擬桿菌引起的腹腔內(nèi)感染；大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和糞腸球菌引起的尿路感染等都可獲得很好的療效。本品不良反應(yīng)發(fā)生率低，驚厥發(fā)生率低于亞胺培南和美洛培南[1]。

厄他培南（Ertapenem）：由Merck公司開發(fā)的可用于社區(qū)感染的碳青霉烯類抗生素，對人類的腎脫氫肽酶穩(wěn)定，半衰期長，可一天一次用藥。本品對常見社區(qū)獲得性感染G＋菌、G－菌、兼性厭氧菌和包括擬桿菌屬在內(nèi)的厭氧菌具有強大的抗菌活性。但對銅綠假單胞菌、不動桿菌和腸球菌活性較弱。對β-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)作用弱。健康受試者單劑量靜脈滴注1.0 g后，Cmax為155 mg/L，與人血漿蛋白結(jié)合率≥95%，有濃度依賴特性，血漿蛋白結(jié)合率隨血藥物濃度增加而降低。48 h內(nèi)尿回收率42%，主要由腎清除，76%的代謝產(chǎn)物從尿排出，24%從膽汁排出，消除半衰期為4.9 h。本品對于敏感致病菌引起的復(fù)雜的腹腔感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、盆腔感染和肺部感染，以及嚴(yán)重的腸桿菌科細(xì)菌、厭氧菌和腸球菌感染等都具有良好療效。而且厄他培南不良反應(yīng)輕，包括腹瀉(5.5%)、頭痛(2.2%)、女性陰道炎 (2.1%)、靜脈炎 /血栓性靜脈炎(1.3%)以及嘔吐(1.1%)等。有研究發(fā)現(xiàn)本品替代三代頭孢菌素可以降低病區(qū)產(chǎn)ESBL細(xì)菌發(fā)生率[9]。

Topopenem：日本第一三共制藥有限公司開發(fā)的具有抗MRSA活性的碳青霉烯類藥物，對銅綠假單胞菌也具有強大抗菌作用，包括對AmpC過度表達(dá)、OprD2缺失及MexAB-OprM激活的耐藥菌株也具有抗菌活性[10]。

1.2 酮內(nèi)酯類（ketolides）

由大環(huán)內(nèi)酯類抗生素衍生的新型半合成抗生素，抗菌作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，但其結(jié)構(gòu)中的酮功能團可克服細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽菌素類（maerolides lsneosamsds streptogramsns，MLS）的耐藥機制，內(nèi)酯環(huán)C11、12位烷基/芳基-氨基甲酸酯側(cè)鏈部分的加入又增大了藥物分子與細(xì)菌核糖體的結(jié)合能力，使其具有抗革蘭陽性球菌的優(yōu)勢，耐藥性低。該類藥物對紅霉素敏感或耐藥的肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬和腸球菌等均有良好的抗菌作用。與紅霉素未見交叉耐藥，對具有ermA、ermB和mefE'/A型紅霉素耐藥或青霉素耐藥細(xì)菌有抗菌作用。酮內(nèi)酯類對流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體和肺炎衣原體有一定抗菌作用[1，11]。

已上市的泰利霉素（telithromycin）由于有嚴(yán)重肝損害的不良反應(yīng)，應(yīng)用受到嚴(yán)格限制。一些正在研發(fā)的產(chǎn)品，包括賽霉素、HMR-3004、HMR-3562、HMR-3787和TE-802等，與泰利霉素有類似的抗菌特點[11]。賽霉素由雅培公司和Advanced Life Sciences公司共同開發(fā)。對各種呼吸道感染病原體具體強大抗菌活性，特別是對鏈球菌抗菌作用突出，0.5 mg/L可抑制90%以上的各種肺炎鏈球菌與化膿性鏈球菌，包括對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株，對部分耐泰利霉素鏈球菌也具有抗菌作用。治療社區(qū)獲得性肺炎與慢性支氣管炎急性加重的有效率分別為82%～96%與84%～90%，迄今沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損害作用[1，12]。

1.3 喹諾酮類

喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用廣泛，抗菌譜廣，但細(xì)菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。雖然通過結(jié)構(gòu)改造可以獲得大量新型化合物，但其本身存在的嚴(yán)重交叉耐藥特點并沒有得以克服，對其他耐藥菌也不能發(fā)揮作用，近期難以獲得具有抗耐藥菌的喹諾酮類。新近開發(fā)的產(chǎn)品有 delafloxacin、finafloxacin、zabofloxacin、garenoxacin、nemonoxacin和ozenoxacin等，其中后三者為無氟喹諾酮類，軟骨毒性不明顯，可能開發(fā)兒童適應(yīng)證[13-14]。

西他沙星（Sitafloxacin）：日本第一三共制藥公司開發(fā)，2008年在日本上市，用于泌尿道和呼吸道感染，商品名Gracevit。本品屬于超廣譜氟喹諾酮類藥物，對革蘭陽性、陰性和厭氧菌都具有抗菌活性，特別是對氟喹諾酮類耐藥菌株、MRSA、青霉素不敏感肺炎鏈球菌、腸球菌也具有抗菌作用；抗厭氧菌作用于亞胺培南、甲硝唑相當(dāng)?？诜樟己茫锢枚葹?4%～94%，不受進(jìn)食影響；口服50、100 mg后，血峰濃度分別為0.51、1.00 mg/L，表觀分布容積1.88、1.84 L/kg，蛋白結(jié)合率為50%；藥物主要經(jīng)腎臟排泄，消除半衰期4.5～5 h。臨床研究每日400mg治療肺炎療效和亞胺培南500 mg每日3次相當(dāng)；主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)和肝酶升高，白種人中光敏反應(yīng)較多，但住院患者發(fā)生率低，QTc延長不明顯[15]。

加雷沙星（Garenoxacin）：日本富山化學(xué)與大正制藥公司共同開發(fā)，2007年在日本上市（商品名Geninax）。為6位去氟喹諾酮類，對革蘭陽性、陰性菌，厭氧菌，支原體，衣原體和結(jié)核分支菌具有抗菌作用，對葡萄球菌、肺炎鏈球菌和非典型病原體作用強于莫西沙星，對腸桿菌科細(xì)菌活性與氧氟沙星相似，對厭氧菌活性稍弱于甲硝唑。本品口服吸收好，生物利用度43%～96%，消除半衰期13.3～17.8h，30%～50%以原形從小便排泄。400 mg，qd治療呼吸系統(tǒng)感染有效率91%～93%，細(xì)菌清除率94%。加雷沙星主要不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、頭痛、眩暈等；動物實驗軟骨毒性低于氧氟沙星[14]。

奈諾沙星（Nemonoxacin）：美國P&G公司開發(fā)，國內(nèi)由臺灣泰景制藥公司進(jìn)行臨床研究，為6位去氟喹諾酮類。體外抗陽性菌活性優(yōu)于左氧氟沙星，抗陰性桿菌活性與左氧氟沙星相當(dāng)。本品口服耐受性良好，單次給25～1 500mg后，血藥濃度與劑量成正比，藥物血漿蛋白結(jié)合率16%，消除半衰期9～16 h。500 mg、750 mg每日一次給藥治療社區(qū)獲得性肺炎，臨床治愈率分別為88%和92%，細(xì)菌清除率84%和92%，患者耐受性良好。本品在我國處于Ⅲ期研究階段[16]。

安妥沙星（Antofloxacin）：由上海藥物研究所與安徽環(huán)球制藥有限公司共同研發(fā)的一類創(chuàng)新藥物，該藥通過對左氧氟沙星結(jié)構(gòu)改造而來，兩者區(qū)別在于安妥沙星在8位氨基取代。安妥沙星體外抗菌作用與左氧氟沙星相似，對MRSA的活性較環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司巴沙星和洛美沙星強8～16倍。對A、B組鏈球菌的作用較環(huán)丙沙星、洛美沙星等強2～8倍。對多數(shù)革蘭陰性菌作用與環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司巴沙星和洛美沙星相似或強。對脆弱擬桿菌的抗菌作用也較環(huán)丙沙星、氧氟沙星、和司巴沙星強。健康志愿者具有良好耐受性，人體全面QTc研究結(jié)果顯示，安妥沙星對心臟毒性低于莫西沙星；單次口服200～500 mg后，血Cmax為1.89～4.32 mg/L，消除半衰期t1/2為20 h，48 h小便排泄率50%左右；Ⅱ、Ⅲ期臨床對慢性支氣管炎急性加重、社區(qū)獲得性肺炎、腎盂腎炎、皮膚化膿性感染等取得良好療效，總體有效率在85%以上，與對照藥物左氧氟沙星相似；主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、極個別患者有皮疹、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等。2009年在我國上市[1，17]。

1.4 甘酰胺環(huán)素（glycylcyclines）

替加環(huán)素為輝瑞（原Wyeth）公司開發(fā)的四環(huán)素衍生物，具有超廣譜抗菌作用，對革蘭陽性和陰性菌、厭氧菌及臨床常見耐藥菌，包括MRSA、耐萬古霉素腸球菌（van-comycin-resistant enterococci，VRE）、PRSP、產(chǎn)ESBLs腸桿菌等具有抗菌活性，但對銅綠假單胞菌和變形桿菌抗菌作用較弱。細(xì)菌所產(chǎn)生的四環(huán)素主動外排耐藥機制對其無效，對四環(huán)素耐藥細(xì)菌有抗菌作用。替加環(huán)素治療皮膚軟組織感染有效率為83.3%～100%，萬古霉素聯(lián)合氨曲南對照組有效率為73.5%～90.7%。替加環(huán)素對腹腔感染治療的有效率為 73.3%～100%，亞胺培南為 70.6% ～96.6%，細(xì)菌清除率均在90%左右?；颊邔Ρ酒纺褪苄粤己茫涣挤磻?yīng)發(fā)生率約為3%，主要為頭痛、發(fā)熱、消化道反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶增高等[18-19]。

由于對碳青霉烯類耐藥細(xì)菌日益增加，特別是各種產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌流行，導(dǎo)致臨床寄希望于替加環(huán)素在這類細(xì)菌感染治療中發(fā)揮作用。雖然體外報道產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌對替加環(huán)素有60%～100%的敏感性，但臨床缺乏系統(tǒng)研究，在個別病例報道中，也多采用聯(lián)合用藥的給藥方案，部分患者治療有效，值得進(jìn)一步深入研究[20]。

基于替加環(huán)素的成功開發(fā)，藥物研發(fā)機構(gòu)積極開展結(jié)構(gòu)修飾以獲得更強抗菌效果的藥物。美國Tetraphase利用自身建立的合成平臺，成功獲得多個含氟四環(huán)素類衍生物，其中fluorocycline(TP-434)可能進(jìn)入臨床研究。該化合物抗菌譜與替加環(huán)素相似，抗菌活性為替加環(huán)素的2～4倍；對小鼠大腸埃希菌菌血癥治療的50%保護劑量（PD50）為1.2 mg/L，替加環(huán)素為3.5 mg/L；兩者對金黃色葡萄球菌感染的PD50分別為3 mg/L和17 mg/L[21]。

1.5 氨基糖苷類

美國Achaogen公司通過西梭米星結(jié)構(gòu)修飾獲得的ACHN-490屬于neoglycosides，具有對產(chǎn)氨基糖苷類鈍化酶的葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌的抗菌活性。對產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星和ACHN-490的M IC90分別為≥64、≥64、32、1 mg/L。該藥物已完成Ⅰ期臨床研究，處于Ⅱ期臨床研究階段[22]。

1.6 糖肽類

萬古霉素和替考拉寧臨床應(yīng)用已經(jīng)分別達(dá) 50和30余年，除腸球菌外，革蘭陽性菌耐藥少見。oritavancin和telavancin為萬古霉素衍生物，dalbavancin為替考拉寧衍生物。與第一代糖肽類藥物相比，第二代糖肽類藥物分子親脂性增強，且互相之間可以形成二聚體，藥物以二聚體形式與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合，提高了對細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抑制作用，抗菌活性得以增強，對各種細(xì)菌的M IC明顯降低。Oritavancin和telavancin還具有對vanA和vanB型耐藥腸球菌的抗菌作用。第二代糖肽類藥物藥理學(xué)特征的另一變化在于和人體蛋白質(zhì)結(jié)合率顯著增加，消除半衰期延長，oritavancin的消除半衰期甚至超過300 h。Telavancin已經(jīng)在美國被批準(zhǔn)為皮膚軟組織感染治療藥物，其他2種藥物處于不同臨床研究階段[1，3，18，23]。

Telavancin：美國Theracance公司開發(fā)的脂糖肽類藥物，為萬古霉素衍生物，2009年在美國上市（商品名Vibativ），用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染。本品主要對各種革蘭陽性球菌具有抗菌作用，包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌、溶血性鏈球菌等，對萬古霉素不敏感的葡萄球菌和腸球菌也具有一定的作用。本品屬于濃度依賴性抗菌藥物。單次與多次靜脈注射10 mg/kg后，健康人血藥峰濃度分別為93.6和108 mg/L，表觀分布容積分別為145和133 m L/kg，消除半衰期分別為8.0和8.1 h。藥物血清蛋白結(jié)合率為90%，76%藥物經(jīng)腎臟排泄。與萬古霉素1 g，q12h比較，10 mg/kg telavancin靜脈滴注治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染，萬古霉素治愈率為71.6%～74%，telavancin治愈率為72.5%～74.7%，兩者M(jìn)RSA感染治愈率分別為85.9%和87%。主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、味覺異常、泡沫尿等，腎功能不良發(fā)生率高于萬古霉素。本品為凍干制劑，含羥丙基-β-環(huán)糊精（為藥物含量的10倍），腎功能不良患者使用本品可能導(dǎo)致環(huán)糊精蓄積[23-24]。

Dalbavancin：為替考拉寧衍生物，由美國Vicuron公司研發(fā)。本品抗菌譜與替考拉寧相似，抗菌活性更強，對耐萬古霉素金黃色葡萄球菌有效，但對萬古霉素耐藥腸球菌抗菌活性差。本品有較長的半衰期，靜脈注射15 mg/kg，血清中峰值可達(dá)312 mg/L，半衰期為149 h，在臨床中可一周給藥1次。該產(chǎn)品治療復(fù)雜的皮膚/軟組織感染與導(dǎo)尿管引起的血液感染，藥物耐受性良好。一項隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究，完成研究的1 580例患者中，854例為復(fù)雜性的皮膚軟組織感染患者。第一天靜脈滴注本品1 000 mg，第八天再滴注500mg，與利奈唑胺治療14 d比較，結(jié)果兩組所有可評價患者的有效率分別為88.9%和91.2%。本品耐受性良好，患者不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)[23，25]。

2 具有新型作用機制的抗菌藥物

2.1 達(dá)托霉素（daptomycin）

達(dá)托霉素是第一個被批準(zhǔn)上市的、作用方式不同于其他抗生素的一種具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肽類抗生素。它通過結(jié)合細(xì)菌的細(xì)胞膜，改變細(xì)胞膜電位，使其快速去極化，從而阻斷細(xì)胞膜輸送氨基酸，抑制細(xì)菌DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。對革蘭陽性菌，包括MRSA、hVISA和VRE有抗菌活性。臨床上主要用于革蘭陽性菌皮膚感染、血流感染與右側(cè)心內(nèi)膜炎，常見的不良反應(yīng)有胃腸道功能紊亂、注射部位反應(yīng)、發(fā)熱、頭痛、失眠、眩暈、皮疹和血磷酸肌酸激酶上升等。本品對肺表面活性物質(zhì)不穩(wěn)定，不適于肺部感染治療[26]。

利奈唑胺（linezolid）為此類藥物中第一個上市產(chǎn)品，具有廣譜的抗革蘭陽性菌作用，包括多重耐藥肺炎鏈球菌、MRSA和VRE。它對金黃色葡萄球菌的M IC90≤4μg/m L，對肺炎鏈球菌的的M IC90≤2μg/m L。本品可口服和靜脈注射，口服吸收良好，臨床有序貫治療的用法，用于治療由青霉素耐藥和多重耐藥的肺炎鏈球菌肺炎、MRSA所致復(fù)雜和單純的皮膚和軟組織感染或VRE感染。利奈唑胺安全性好，主要不良反應(yīng)為惡心和嘔吐等消化道反應(yīng)，部分患者發(fā)生可逆性骨髓抑制[27]。由于這類藥物抗菌機制單一，細(xì)菌可以通過簡單的抗菌靶位點突變而出現(xiàn)耐藥。利奈唑胺上市后，已經(jīng)有金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌耐藥的報道，臨床必須合理使用[28]。

2.3 其他新靶位與化合物

NXL-104是瑞士Novexel公司開發(fā)的非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxam idesodium salt），對A、C類β-內(nèi)酰胺酶具有確切的抑制作用，對D類酶具有部分抑制作用，對KPC碳青霉烯酶也具有抑制效果，但該化合物本身不具有抗菌作用。AstraZeneca公司把該化合物與頭孢他啶或頭孢洛林配伍成復(fù)方制劑，目前正處于臨床前研究階段[29]。

其他處于非常早期研究階段的抗菌化合物還包括細(xì)菌脂肪酸合成抑制劑（如AFN1252、CG400549和MUT0 56399）、肽脫甲酰酶抑制劑（如GSK1322322）、甲基tRNA抑制劑（如RX100472）、LpxC抑制劑（如CHIR-090）、群體感受系統(tǒng)抑制劑（如LED209）、Ⅲ型分泌系統(tǒng)抑制劑（如MBX-1641和MBX-1684）及細(xì)菌外排泵抑制劑等。

3 新型抗真菌藥物

兩性霉素B脂類制劑：包括兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（amphotericin B lipid complex，Abelcet，ABLC）、兩性霉素B膠質(zhì)分散體 （amphotericin B colloid dispersion，Amphotec，ABCD）、兩性霉素B脂質(zhì)體（liposome amphotericin B，AmBisome，L-AmB）。與兩性霉素B常規(guī)制劑相比，三者的抗菌譜和抗菌作用與兩性霉素B常規(guī)制劑相同，但毒性反應(yīng)明顯降低。該類制劑特點為：①藥物易分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織、肝、脾和肺組織中，腎組織濃度減少，低血鉀少見，腎毒性均低于常規(guī)制劑；②臨床可應(yīng)用較高劑量，一般3～6 mg/（kg·d），滴速相對快；③長程用于艾滋病病人，對曲霉菌、隱球菌、念珠菌的耐受性好；④脂類制劑的劑量為常規(guī)制劑的3～5倍時，治療念珠菌菌血癥和隱球菌腦膜炎的療效與常規(guī)制劑相仿[30-31]。

伏立康唑（Voriconazole）：輝瑞公司開發(fā)，從氟康唑衍生出來的新一代三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣、抗菌作用強。對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）、新型隱球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；對一些霉菌，如曲霉、尖端賽多孢霉、鐮刀菌、皮炎芽生菌以及莢膜組織胞漿菌等都有抑制作用，對足放線病菌屬、鐮刀菌屬也具有抗菌活性，對克柔念珠菌少數(shù)菌株及一些接合菌則無抑制活性。其抗新型隱球菌的活性比氟康唑高16倍，相似于酮康唑，比伊曲康唑高2倍。本品口服后迅速吸收，生物利用度高達(dá)96%，蛋白結(jié)合率58%，食物可影響本品的吸收，因此應(yīng)在進(jìn)食后1～2 h服用。給予負(fù)荷劑量后，24 h內(nèi)其血藥濃度接近穩(wěn)態(tài)濃度。在組織內(nèi)分布廣泛，組織內(nèi)藥物濃度高于血濃度，分布容積4.6 L/kg，可通過血腦屏障分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本品消除半衰期為6 h，可在肝臟內(nèi)廣泛代謝，80%～90%的藥物以無活性的代謝產(chǎn)物從尿液排出，尿中原形藥物低于5%。本品血藥濃度個體差異明顯，臨床需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測以確定有效藥物濃度。本品主要用于曲霉屬及念珠菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染等。最常見不良反應(yīng)為可逆性視覺障礙（12%～30%），如視覺改變、視覺增強、視力模糊、色覺改變或畏光等，也見發(fā)熱、皮疹（6%）、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、腹痛、外周水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高（13.4%）等。使用時應(yīng)注意監(jiān)測視覺功能、監(jiān)測肝腎功能[32]。

拉夫康唑(Ravuconazole)：由日本Eisai公司開發(fā)的新型三唑類抗真菌藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與氟康唑及伏立康唑相似，對多種致病真菌具有具有廣譜、強效活性。本品對念珠菌包括克柔念珠菌、熱帶念珠菌以及新型隱球菌、曲霉、尖端賽多孢霉、暗色真菌等均有良好的抑制作用，對鐮刀菌、接合菌等也有中度抑制作用。對念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑，且對氟康唑耐藥的白色念珠菌、克柔念珠菌等具有較高活性；對煙曲霉菌的活性與兩性霉素B相當(dāng)，但強于伊曲康唑，目前還沒有發(fā)現(xiàn)對拉夫康唑耐受的煙曲霉菌株。鐮刀菌屬、孢子絲菌屬對其耐藥。本品生物利用度高，半衰期長（83～157 h）。連續(xù)多次給藥可致藥物10倍量的蓄積。臨床用于治療曲霉菌病、念珠菌病和隱球菌病，包括耐氟康唑的白色念珠菌所致肺念珠菌病。不良反應(yīng)與其他唑類抗真菌藥相似，頭痛是最常見的副作用[33]。

泊沙康唑(Posaconazole)：由Schering-Plough公司開發(fā)的新型廣譜抗真菌藥，從伊曲康唑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上衍生出來的，只有口服制劑。本品抗菌譜廣，對曲霉菌、莢膜組織胞漿菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌以及常見的酵母類致病真菌如各種念珠菌、新型隱球菌等都有較強的抗菌作用。泊沙康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)真菌的活性強于氟康唑、伊曲康唑和酮康唑。泊沙康唑?qū)η咕幕钚耘c兩性霉素B相當(dāng)，優(yōu)于氟康唑和酮康唑；對兩性霉素B耐藥曲霉菌的活性優(yōu)于伊曲康唑。但對光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用較差。與伊曲康唑相比，泊沙康唑另一個顯著優(yōu)點是它能較好透過腦脊液屏障，在腦中具有較高的藥物濃度。在不同動物體內(nèi)的半衰期為7～23 h，肝功能異常時本品吸收和消除的時間均延長。隨餐口服本品50～400 mg/d，持續(xù)14 d，僅在第1天為bid，每次400 mg，其群體藥動學(xué)符合一級吸收與消除的一室模型，平均清除率為31.3 L/h。臨床用于難治或?qū)ζ渌煼ú荒苣褪艿牟∪?，治療侵襲性真菌感染（如曲菌病、鐮刀菌病及接合菌?。＝o藥方法：每日總量為800 mg，分2次或4次服用。不良反應(yīng)與其他唑類抗真菌藥相似，惡心、腹瀉、乏力、腸胃氣脹、眼痛等[33-34]。

卡泊芬凈(Caspofungin)：是棘白菌素(echinocandins)的第一個上市品種(M erck公司開發(fā))，通過非競爭性抑制β(1，3) D糖苷合成酶，破壞真菌細(xì)胞壁糖苷的合成發(fā)揮抗菌作用。本品對包括曲霉和念珠菌屬在內(nèi)的真菌均有良好的抗菌作用，對白念珠菌具有良好的抗真菌活性，對其他念珠菌，如熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的M IC也多數(shù)在1 mg/L以下，作用明顯優(yōu)于吡咯類抗真菌藥和氟胞嘧啶，與兩性霉素B相似；對煙曲霉、黃曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉屬也具有良好的抗真菌活性。由于新型隱球菌不含β(1，3)D糖苷合成酶，故對卡泊芬凈天然耐藥。本品口服不吸收，單劑靜脈滴注卡泊芬凈70 mg后，平均血藥濃度為12.4mg/L，24 h后為1.42mg/L，消除半衰期9.29 h。以首日70 mg繼以50 mg/d靜滴卡泊芬凈共14d，穩(wěn)態(tài)血藥濃度9.94 mg/L，穩(wěn)態(tài)時AUC為100.47 mg·h/m L。肝、腎和大腸組織的藥物濃度明顯比血漿高，肝臟中的濃度甚至達(dá)到血漿中的16倍。小腸、肺和脾的濃度與血漿相似，而心、腦和大腿的濃度低于血漿濃度。靜滴卡泊芬凈27 d后，35%的藥物與代謝物從糞便中排出，41%從尿液排出。其中約1.4%的劑量以原形從尿液中排出。臨床主要用于念珠菌感染和曲霉病替代治療。不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐以及與靜脈注射相關(guān)的并發(fā)癥、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等[34]。

米卡芬凈（M icafungin）：日本安斯泰萊公司生產(chǎn)，對所有實驗菌株的M IC均在0.015～1μg/m L范圍內(nèi)；念珠菌敏感性順序為：白色念珠菌＞平滑念珠菌＞熱帶念珠菌＞葡萄牙念珠菌＞克柔念珠菌＞近平滑念珠菌。本品對新型隱球菌、絲孢酵母屬無抑菌活性。臨床可單獨或與其他全身性抗真菌藥物合并用于對目前臨床常用抗真菌藥不能耐受或已產(chǎn)生耐藥菌的病人的治療，以及造血干細(xì)胞移植病人的預(yù)防用藥。不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、嗜酸性粒細(xì)胞升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

阿尼芬凈（Anidulafungin）：由禮來公司合成，具有較寬的抗真菌譜，包括近平滑念珠菌、煙曲霉菌、皮炎芽生菌和莢膜組織胞漿菌等；臨床用于念珠菌感染及與其他藥物聯(lián)合治療曲霉菌病。不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐以及與靜脈注射相關(guān)的并發(fā)癥、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等[33-34]。

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