顯微鏡下多血管炎相關(guān)肺纖維化3例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

莊其宏 史永紅 劉 群 蘭文斌

顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，多見(jiàn)于中老年患者，腎臟及肺為其最常受累及的器官。肺受累表現(xiàn)為肺泡出血、壞死性氣道炎癥、間質(zhì)炎癥及纖維化，其影像表現(xiàn)不具有特征性［1-2］。近年來(lái)關(guān)于MPA肺損害的研究屢見(jiàn)報(bào)道，但是MPA相關(guān)肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)本研究病例報(bào)道少見(jiàn)［3-4］。為提高對(duì)MPA相關(guān)PF的認(rèn)識(shí)，回顧性分析了我院在2006年5月至2011年7月期間收治的3例以PF為主要表現(xiàn)的MPA病例及相關(guān)臨床資料，報(bào)道如下。

臨床資料

例1，男性，86歲，以反復(fù)咳嗽、氣喘2年，加重2個(gè)月。于2006年5月入院，2年前因咳嗽、咳痰、發(fā)熱1周住院，行胸部CT檢查:兩肺彌漫間質(zhì)性改變伴感染并右上肺及兩下肺支氣管擴(kuò)張;尿常規(guī)、腎功能檢查正常。抗感染治療好轉(zhuǎn)出院。出院診斷:支氣管擴(kuò)張伴感染，中度貧血。1年后病情反復(fù)再次住院，尿常規(guī)檢查:蛋白(++)，紅細(xì)胞(+++);腎功能檢查:尿素氮12.53 mmol/L，肌酐392 μmol/L;B超檢查:雙腎彌漫性病變。因病情加重第3次入院，查體:血壓139/74 mm Hg，貧血貌，右中下肺和左下肺聞及Velcro羅音。血常規(guī)檢查:WBC 6.95×109/L，N 69.99%，HGB 47.2 g/L，PLT 137.3 ×109/L;尿常規(guī)檢查:紅細(xì)胞(+++)，蛋白(++);抗核抗體、抗雙鏈DNA、ENA多肽抗體陰性;抗中性粒細(xì)胞漿抗體周型(perinuclearr anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies，P-ANCA)陽(yáng)性，抗髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)抗體陽(yáng)性(ELISA)，抗腎小球基底膜抗體陰性;胸部HRCT檢查:雙肺間質(zhì)纖維化伴感染并支氣管擴(kuò)張，雙側(cè)少量胸腔積液。診斷:MPA，腎功能不全，重度貧血，肺纖維化。患者未治療，自動(dòng)出院。

例2，男性，76歲，以反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘3年，間斷咯血1年，加重1周。于2006年5月入院。10個(gè)月前因發(fā)熱、咳嗽、痰中帶血1 d住院。行血常規(guī)檢查:HGB 99 g/L;尿常規(guī)檢查:紅細(xì)胞(+)，蛋白(+);腎功能檢查:尿素氮2.63 mmol/L，肌酐107 μmol/L;胸部 CT檢查:PF。出院診斷:PF伴感染，血尿待查。因病情復(fù)發(fā)再次入院，查體:血壓154/93 mm Hg，貧血貌，右下肺聞及濕性羅音。血常規(guī)檢查:WBC 6.6 ×109/L，N 77.6%，HGB 77 g/L，PLT 158.1 ×109/L;尿常規(guī)檢查:紅細(xì)胞(+++)，蛋白(++);腎功能檢查:尿素氮 35.84 mmol/L，肌酐534 μmol/L;胸部CT檢查:PF伴感染，雙胸腔積液;抗核抗體、抗雙鏈DNA、ENA多肽抗體均陰性;P-ANCA陽(yáng)性，抗MPO抗體陽(yáng)性(ELISA)，抗腎小球基底膜抗體陰性。診斷:MPA，腎功能不全，腎性貧血，肺纖維化。患者未治療，自動(dòng)出院。

例3，男性，80歲，以反復(fù)發(fā)熱、氣喘2年，四肢皮下出血3個(gè)月，加重2 d。于2011年7月入院。2年前因發(fā)熱、乏力1周于外院行尿常規(guī)檢查:紅細(xì)胞＞8000/ml，蛋白(++);腎功能檢查:尿素氮10.1 mmol/L，肌酐72 μmol/L;胸部CT檢查:雙肺間質(zhì)性肺炎;P-ANCA陽(yáng)性，抗MPO抗體陽(yáng)性(ELISA)。出院診斷:MPA，間質(zhì)性肺炎。給予強(qiáng)的松及環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療。3個(gè)月前再次出現(xiàn)乏力、咳嗽、四肢末梢皮下出血，查體:血壓101/53 mm Hg，雙中下肺聞及濕性羅音。復(fù)查腎功能:尿素氮8.91 mmol/L，肌酐 430.8 μmol/L;血常規(guī)檢查:WBC 10.6 ×109/L，N 82.6%，HGB 124 g/L，PLT 84×109/L;ECT檢查:雙側(cè)腎小球?yàn)V過(guò)功能中度受損，左腎GFR 24.9 ml/min，右腎GFR 21.1 ml/min;胸部HRCT:PF伴肺大泡。診斷:MPA，慢性腎衰竭CKD 3期，肺纖維化。給予環(huán)磷酰胺、甲基強(qiáng)的松龍治療，患者病情好轉(zhuǎn)，復(fù)查腎功能:尿素氮9.93 mmol/L，肌酐84.7 μmol/L;尿常規(guī):PRO(+)RBC(-)。

討 論

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性小血管炎是一組以累及小血管為主要特征，血清ANCA陽(yáng)性的自身免疫性疾病。該病以中老年發(fā)病居多，累及多個(gè)系統(tǒng)。主要包括MPA、韋格納肉芽腫(Wegner，sgranulomatosis，WG)及變應(yīng)性肉芽腫血管炎(Churg Strauss syndrome，CSS)。

MPA可累及全身臟器組織，可急性起病，也可隱匿起病，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微小靜脈，常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎。其病理特征為小血管的節(jié)段性纖維素樣壞死，無(wú)肉芽腫形成，免疫組織學(xué)檢查無(wú)或僅有少量免疫復(fù)合物沉積。MPA為典型的跨學(xué)科疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，自癥狀出現(xiàn)至確診往往達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年，臨床誤診、漏診率高。

MPA目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，如出現(xiàn)系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累及出現(xiàn)可觸及的紫癜應(yīng)考慮MPA的診斷，尤其是有抗MPO抗體陽(yáng)性者。歐洲多中心聯(lián)合研究結(jié)果證實(shí)，C-ANCA合并抗PR3抗體陽(yáng)性或P-ANCA合并抗MPO抗體陽(yáng)性，則診斷ANCA相關(guān)性小血管炎的特異性達(dá)99%［5］。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)2011年MPO的診斷及治療指南，以下情況有助于診斷:①中老年，以男性多見(jiàn);②具有起病的前驅(qū)癥狀;③腎臟損害表現(xiàn):蛋白尿、血尿或(及)急進(jìn)性腎功能不全等;④伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現(xiàn);⑤伴有胃腸道、心臟、眼、耳、關(guān)節(jié)等全身各器官受累表現(xiàn);⑥ANCA陽(yáng)性;⑦腎、肺活檢有助于診斷［6］。上述3例患者均為老年男性，具有肺部受累及腎臟損害表現(xiàn)，P-ANCA陽(yáng)性、抗MPO抗體陽(yáng)性，結(jié)合病史和有關(guān)檢查排除職業(yè)危險(xiǎn)因素、藥物、過(guò)敏、結(jié)締組織疾病，診斷MPA。3例患者均出現(xiàn)進(jìn)行性氣短，胸部HRCT特征表現(xiàn)雙下肺外周蜂窩肺形成及牽拉性支氣管擴(kuò)張，可以排除非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)，免疫功能檢查除外其他結(jié)締組織疾病，盡管未行肺活檢，臨床診斷肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)成立。

我們復(fù)習(xí)近期國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺纖維化和ANCA陽(yáng)性、系統(tǒng)性血管炎之間可能存在的聯(lián)系，目前尚未完全清楚。在過(guò)去的6年中，國(guó)外五個(gè)回顧性病例對(duì)照研究表明，肺纖維化是ANCA相關(guān)性血管炎經(jīng)常被忽視的一個(gè)表現(xiàn)，尤其是MPA病例［7］。對(duì)于MPA肺損害，臨床醫(yī)生過(guò)多關(guān)注于彌漫性肺泡出血，而事實(shí)上MPA相關(guān)肺纖維化并不少見(jiàn)，且與疾病預(yù)后密切相關(guān)。Foulon等［8］報(bào)道7例MPA病例，其中6例在確診之前僅表現(xiàn)為肺纖維化，且預(yù)后不佳。6例在診斷肺纖維化后(87±53)個(gè)月和診斷MPA后(37±37)個(gè)月死亡。Tzelepis等［9］報(bào)道經(jīng)活檢證實(shí)的MPA病例33例，12例患者(36%)診斷時(shí)伴有肺纖維化，該組患者病死率增加。合并PF者6例死亡(6/12)，而無(wú)PF者1例死亡(1/21)，從而證實(shí)MPA合并PF預(yù)示較差。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道MPA致肺纖維化的比例不盡相同:趙明輝等［3］報(bào)道52例MPA中75.0%肺受累，19.4%為肺纖維化;尹宏恩等［4］統(tǒng)計(jì)了16例MPA病例，74%出現(xiàn)肺纖維化;靳建軍等［10］報(bào)道50例MPA，32%表現(xiàn)為肺纖維化。可見(jiàn)肺纖維化是MPA的常見(jiàn)表現(xiàn)，已日益引起臨床醫(yī)生重視。

MPA發(fā)生PF的機(jī)制目前尚未完全清楚，Kamiya等［11］回顧性分析2例經(jīng)外科肺活檢確診的MPA病例，病理顯示大量肺泡出血及肺泡間隔中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，顯示存在肺毛細(xì)血管炎。有學(xué)者提出以下兩個(gè)可能機(jī)制:①PF與慢性、亞臨床性肺泡出血有關(guān);②MPO抗原在致炎細(xì)胞因子的作用下異位到中性粒細(xì)胞胞膜表面，在循環(huán)ANCA作用下，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生氧自由基［12］。高水平的氧自由基有細(xì)胞毒性作用，造成血管內(nèi)皮損傷，而低水平氧自由基可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，引起肺纖維化［13-14］。

結(jié)合本組3例MPA患者，例1首發(fā)表現(xiàn)為肺纖維化，例2、例3肺腎受累同時(shí)出現(xiàn)，胸部HRCT均顯示典型肺纖維化，包括網(wǎng)狀陰影、支氣管擴(kuò)張、肺大皰、蜂窩肺及磨玻璃樣改變。本組病例證實(shí)了胸部HRCT在MPA肺損害中重要的診斷價(jià)值，歐洲血管炎研究組則建議把胸部CT檢查作為系統(tǒng)性血管炎的篩查項(xiàng)目之一。3例患者隨病程進(jìn)展出現(xiàn)腎損害、腎功能不全，但均以肺纖維化首發(fā)就診。例1、例2肺部癥狀出現(xiàn)在先，最早1例出現(xiàn)在腎損害前1年，未引起注意，直至出現(xiàn)腎功能不全后才確診MPA。追溯其診斷前1年均已出現(xiàn)蛋白尿和鏡下血尿，但臨床醫(yī)生僅關(guān)注肺部病變本身，未及時(shí)行ANCA檢測(cè)明確診斷。

作為MPA最常累及的臟器，肺腎可以同時(shí)起病，也可以續(xù)貫受累。Bhanji等［15］總結(jié)了58例伴有PF的MPA病例，發(fā)現(xiàn)22例先出現(xiàn)PF，后出現(xiàn)腎損害。1例先出現(xiàn)腎損害，后出現(xiàn)PF。余35例同時(shí)出現(xiàn)肺腎損害。本組3例均出現(xiàn)PF與腎損害，例1先出現(xiàn)PF，1年后出現(xiàn)腎炎，例2、例3腎炎與PF同時(shí)發(fā)生。因此，PF可以是MPA早期重要的臨床表現(xiàn)，可以先于急進(jìn)性腎炎、肺出血長(zhǎng)期隱匿存在。有文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)PF至其他系統(tǒng)性損害出現(xiàn)的時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)7年［16］。

此外，在出現(xiàn)其他系統(tǒng)性損害，尤其是腎累及之前，MPA相關(guān)肺纖維化容易誤診為特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，如例1、例2患者。Nozu等［17］比較19例ANCA陽(yáng)性肺纖維化與34例ANCA陰性肺纖維化患者的臨床癥狀、肺功能、胸部CT、支氣管肺泡灌洗液、疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸等臨床特征，表明兩者之間差別不大。眾所周知，IPF多為臨床診斷，部分患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨診后出現(xiàn)了典型的膠原血管病表現(xiàn)，則被確認(rèn)為繼發(fā)性肺纖維化。本組3例臨床表現(xiàn)肺纖維化患者均出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性，尤其是特異性高的抗MPO抗體陽(yáng)性，同時(shí)合并腎損害，故首先考慮MPA相關(guān)肺纖維化。結(jié)合上述3個(gè)病例，我們認(rèn)為避免漏診、誤診的關(guān)鍵是臨床診斷肺間質(zhì)纖維化后，應(yīng)常規(guī)要排除ANCA相關(guān)性血管炎，及時(shí)檢測(cè)ANCA，即使陰性，仍需動(dòng)態(tài)追蹤隨訪。

鑒于肺纖維化與ANCA相關(guān)小血管炎(ANCA associated systemic vasculitis，AASV)預(yù)后直接相關(guān)，且AASV相關(guān)PF預(yù)后并不比IPF好［18］。因此，早期確診，在出現(xiàn)不可逆的肺纖維化前及時(shí)干預(yù)治療，則可提高患者的生活質(zhì)量及生存率。如例3診斷較為及時(shí)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療，患者ANCA轉(zhuǎn)陰，受損腎功能得以完全恢復(fù)。

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