肥胖相關(guān)性腎病研究進展

武立華 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

趙 湘 浙江省人民醫(yī)院

肥胖已成為全球影響健康的三大疾?。ㄎ鼰?、肥胖、艾滋?。┲?。隨著肥胖人群迅速增加，肥胖己成為重要的社會公共衛(wèi)生問題。自1923年P(guān)reble等[1]首先報道約40%的肥胖患者伴有蛋白尿以來，陸續(xù)有臨床研究和動物模型證實肥胖可引起腎臟損傷，并命名為肥胖相關(guān)性腎?。╫besity related glomerulopathy，ORG）[2]?，F(xiàn)對肥胖相關(guān)性腎病研究進展綜述如下。

1 ORG流行病學(xué)

肥胖是指能量的攝入大于消耗，造成體內(nèi)脂肪過度積聚而引發(fā)的疾病。近年來隨著肥胖基因（obese gene，OB gene）及瘦素（Leptin，又稱消瘦素）等一系列肥胖相關(guān)因子的發(fā)現(xiàn)，使得與肥胖相關(guān)疾病的研究在分子水平上有了飛躍。我國人群一直以低體重特點著稱于世，直到1992年，我國成人肥胖患病率尚不足3%，而1998年的資料顯示，我國部分地區(qū)的超重率已達50%～60%[3]。Kambham等[4]分析1986年—2000年間6 818例腎活檢資料發(fā)現(xiàn)，ORG的比例隨肥胖發(fā)病率增高而逐漸增高，1986年—1990年ORG發(fā)病率為0.2%，而1996年—2000年則上升至2.0%。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍腎臟病研究在對2002年2月—2006年11月90例ORG患者腎組織病理活檢資料顯示，5年間ORG的發(fā)病率由0.62%上升至1.0%[5]。

2 ORG發(fā)病機制

發(fā)生ORG有多種非免疫機制參與，包括高瘦素血癥、胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）、高脂血癥、腎小球高濾過及腎素血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）活化等。ORG的發(fā)病機制至今仍不明確。

2.1 高瘦素血癥 Zhang等[6]于1994年首次克隆出小鼠的OB基因定位于第6號染色體，主要在脂肪細(xì)胞表達，表達產(chǎn)物為Leptin。Leptin是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪含量、能量代謝平衡。肥胖患者體內(nèi)血清瘦素水平明顯增高，Leptin可促進肥胖患者IR的發(fā)生，而IR又能通過高胰島素血癥導(dǎo)致高血壓[7]。Haynes等[8]發(fā)現(xiàn)非肥胖大鼠腦室內(nèi)中、短期注射Leptin，腎交感神經(jīng)（sympathetic nervous system，SNS）活性及緊張度明顯升高，Leptin誘導(dǎo)的SNS的激活能促進腎小管鈉滯留及高血壓，最終導(dǎo)致ORG的發(fā)生。脂肪細(xì)胞分泌的Leptin到達腎臟后和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞上特異的短型瘦素受體OB-Ra結(jié)合，不僅刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生且使其高表達轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF） -βⅠ，同時使系膜細(xì)胞TGF-βⅡ型受體表達上調(diào)，TGF-βⅠ型受體和臨近的TGF-βⅡ型受體一經(jīng)產(chǎn)生即相互結(jié)合，立即啟動腎內(nèi)TGF-β系統(tǒng)從而導(dǎo)致腎小球硬化[7]。

2.2 胰島素抵抗及高胰島素血癥 機體脂肪的過量貯存帶來脂肪降解的加強，脂肪降解的結(jié)果是產(chǎn)生大量的游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs），由腹部脂肪細(xì)胞進入門靜脈系統(tǒng)。FFAs的增加嚴(yán)重阻礙肝臟攝取胰島素，導(dǎo)致肝臟糖利用和糖元異生障礙。同時肝臟攝取胰島素的減少，直接導(dǎo)致循環(huán)胰島素的濃度增加，進而導(dǎo)致胰島素受體的表達下調(diào)產(chǎn)生IR。隨著FFAs濃度的持續(xù)增加，胰腺靠代償性分泌增加維持正常血糖水平。如果機體不能夠維持血糖的正常水平，最終將產(chǎn)生高血糖癥。由于循環(huán)胰島素的濃度增加，胰島素刺激胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGF包括IGF-1和IGF-2兩種）產(chǎn)生。胰島素和IGF-1可通過磷酯酰肌醇3激酶、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，活化內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶，導(dǎo)致一氧化氮合成增加，同時還能減少血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）濃度及Ca2+-肌球蛋白輕鏈敏感性，而導(dǎo)致血管舒張。腎小球前小動脈擴張，導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過（所謂“三高”），促使腎小球肥大[9]。

2.3 高脂血癥 肥胖患者多伴有血清甘油三酯（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，TC）及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平的升高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein ，HDL）水平的降低。由于脂質(zhì)在腎小管上皮細(xì)胞的異位沉著，氧化型LDL-C與系膜細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞損傷，引起巨噬細(xì)胞趨化及纖維源性細(xì)胞因子產(chǎn)生增加[4]。高脂血癥對足突細(xì)胞有直接毒性作用，表現(xiàn)為早期足細(xì)胞相對密度下降，腎小球體積增大、機械牽張力的升高導(dǎo)致足細(xì)胞的損傷。后期足細(xì)胞絕對數(shù)目減少，最終導(dǎo)致局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerulo- sclerosis ，F(xiàn)SGS）的形成[10]。

2.4 腎臟血流動力學(xué)變化 ORG早期腎臟存在明顯血流動力學(xué)異常，包括腎血流量（renal plasma flow，RPF）增加及腎小球高濾過率（glomerular filtration rate，GFR）。IR、SNS興奮和RAS活化等因素引起入球動脈擴張、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）增加引起出球動脈收縮導(dǎo)致腎小球灌注壓升高是ORG腎小球高濾過和尿白蛋白排泄增加的主要機制。

2.5 腎內(nèi)交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS） 肥胖患者由于體內(nèi)脂肪酸增加、高瘦素血癥、高胰島素血癥、AngⅡ的激活，以及中心化學(xué)感受器活性增加、壓力感受器敏感性損傷等，在SNS的激活調(diào)節(jié)上起著重要的作用。

Massiera等[11]在對血管緊張素原基因剔除的小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，表達在脂肪細(xì)胞中的血管緊張素原可進人血循環(huán)發(fā)揮升壓作用。隨著脂肪細(xì)胞增加導(dǎo)致患者血漿中血管緊張素原水平升高，后者很快轉(zhuǎn)化成AngⅡ，高水平的AngⅡ到達腎臟與相應(yīng)的受體結(jié)合，啟動腎內(nèi)RAS。AngⅡ能收縮腎小球入、出球小動脈，使腎小球內(nèi)“三高”發(fā)生。脂肪組織除了發(fā)揮內(nèi)分泌作用外，還貯存著“局部”RAS，“局部”RAS系統(tǒng)激活亦導(dǎo)致AngⅡ的水平升高[12]。

2.6 腹型肥胖（內(nèi)臟型肥胖） 腹型肥胖又稱為內(nèi)臟型肥胖。肥胖患者的腎臟幾乎被包膜下的脂肪緊緊包裹，部分脂肪入腎竇， 腎內(nèi)靜水壓明顯升高，腹內(nèi)壓同樣升高，這兩者構(gòu)成對腎臟的機械壓力，導(dǎo)致腎組織局部缺血、缺氧。同時腎髓質(zhì)的組織病理學(xué)也發(fā)生相應(yīng)的改變，間質(zhì)細(xì)胞浸潤增多、細(xì)胞外基質(zhì)增多，進一步加重對腎組織的壓力，導(dǎo)致間質(zhì)血管受壓及間質(zhì)流體靜壓增高。

3 ORG組織病理學(xué)

ORG在光鏡下可有兩種形態(tài)表現(xiàn)，表現(xiàn)為單純性腎小球肥大者稱為“肥胖相關(guān)性腎小球肥大癥”（obesity-associated glomerulomegaly，OBGM），表現(xiàn)為腎小球肥大及局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）者，稱為“肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥”（obesity-associated focal andsegmental glomerulosclerosis，OB-FSGS）。這兩種病理類型是一個疾病的不同發(fā)展階段或是發(fā)病機理不同的兩個疾病，至今尚未澄清。

OB-GM僅見腎小球體積增大，而無球性或節(jié)段性腎小球硬化，腎小管及腎間質(zhì)病變輕，小動脈正?；虺瘦p－中度玻璃樣變。OB-FSGS除腎小球體積增大外，還有FSGS，與特發(fā)性FSGS比較，OB-FSGS 多呈“經(jīng)典型”。免疫熒光檢查，OB-GM 常陰性，而OBFSGS表現(xiàn)與特發(fā)性FSGS相似，在腎小球病變節(jié)段上有時可有IgM和C3沉積。電鏡下，ORG患者上皮細(xì)胞足突融合和微絨毛化不明顯，臟層上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)可見較多脂質(zhì)及蛋白吸收滴[13]。

4 ORG臨床表現(xiàn)

陳惠萍等[13]回顧性分析ORG患者診斷的臨床表現(xiàn)，最常見的腎臟損害的臨床表現(xiàn)為蛋白尿，鏡下血尿的發(fā)生率約為33.3%。低蛋白血癥及TC水平升高者均為4例，8例患者表現(xiàn)為TG明顯異常?；颊呖崭?、餐后2h血糖及糖化血紅蛋白均在正常范圍，5例檢測了血胰島素、C肽及游離胰島素水平者，均存在高胰島素血癥。

5 ORG診斷及鑒別診斷

5.1 診斷 ORG目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷需結(jié)合臨床實驗室和病理資料并除外其他腎臟疾病。主要診斷依據(jù)：①超重或肥胖（BMI≥28 kg/m2，男性腰圍≥85cm，女性腰圍≥80cm）[14]；②尿常規(guī)檢查有蛋白尿或微量清蛋白，可出現(xiàn)大量蛋白尿；③腎活檢：光鏡下示腎小球體積明顯增大，伴或不伴FSGS，電鏡下示上皮細(xì)胞足突融合且范圍局限；④代謝異常：脂代謝異常、糖代謝異常、內(nèi)分泌代謝異常、高尿酸血癥等；⑤除外其他腎臟疾病。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（idiopathic focal segmental glomerulosclerosis, I-FSGS） OB-FSGS應(yīng)與I－FSGS相鑒別：①球性廢棄的腎小球數(shù)多；②未硬化的腎小球體積普遍較I－FSGS未硬化的小球大，甚至較OB-GM患者體積還大，③非節(jié)段硬化的腎小球重度系膜區(qū)增寬少；④早期臟層上皮細(xì)胞病變不明顯，尤其電鏡觀察臟層上皮細(xì)胞足突融合及微絨毛化不突出；⑤腎小球臍部病變較多見；⑥間質(zhì)小動脈及入球小動脈透明變性較I-FSGS普遍[15]。

5.2.2 糖尿病腎病 OB-GM患者的組織學(xué)改變與結(jié)節(jié)性糖尿病腎病不難鑒別，但與表現(xiàn)為單純系膜病變的糖尿病腎病相比，OB-GM患者系膜區(qū)增寬程度輕，呈均一輕度系膜區(qū)增寬，無節(jié)段加重趨勢；中～重度節(jié)段系膜區(qū)增寬少見。形態(tài)定量分析證實OB-GM患者系膜區(qū)面積明顯小于表現(xiàn)為系膜硬化的非結(jié)節(jié)性糖尿病腎病患者，盡管OB-GM患者腎小管上皮細(xì)胞肥大，但糖尿病腎病患者未萎縮的腎小管肥大更明顯，腎小管基膜增厚，有時扭曲呈帶狀，同時常伴灶性小管萎縮。腎間質(zhì)小動脈，尤其入球小動脈呈均勻一致性全層透明變性[15]。

5.2.3 高血壓腎動脈硬化 高血壓腎動脈硬化好發(fā)于中老年，肥胖和高血壓常同時出現(xiàn)，臨床可表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，腎活檢可表現(xiàn)為繼發(fā)性FSGS改變，但常有高血壓家族史，腎小管功能損害先于腎小球功能損害，出現(xiàn)蛋白尿前一般已有5年以上的持續(xù)性高血壓，蛋白尿多為輕中度，有心、腦、眼底等其他靶器官損害表現(xiàn)。心腎彩超提示有心臟和腎臟以及腎動脈的改變，其特征性組織學(xué)改變?yōu)榧?nèi)膜肥厚、玻璃樣變及缺血引起的腎小球袢皺縮及球性硬化[16]。

5.2.4 其他繼發(fā)性FSGS 返流性腎病、腎臟發(fā)育異常、腎單位稀少巨大癥等疾病，因腎單位數(shù)量減少可導(dǎo)致繼發(fā)性FSGS ，鐮狀細(xì)胞貧血性腎病、HIV 相關(guān)性腎病、海洛因相關(guān)性腎病組織學(xué)上亦表現(xiàn)為FSGS，它們多具有原發(fā)病特征，可與之鑒別[17]。

6 ORG治療

6.1 降低體重及改變生活方式 降低體重?zé)o疑是治療ORG最根本的措施，尤其是在早期。Chagnac等[18]通過檢測減輕體重前后RFP和GFR以及UAE，證實早期的體重控制能有效控制病情進展。

6.2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker, ARB） ORG早期可以通過控制體重來影響其進展，腎臟病變發(fā)展至后期則需要運用ACER及ARB來延緩或終止腎臟病變的進展。近年有較多研究已證實，大于常規(guī)劑量的ACEI/ARB，或ACEI聯(lián)合ARB可達最大的降尿蛋白作用，能更有效地抑制RAS系統(tǒng)的激活，逆轉(zhuǎn)早期腎小球硬化。

6.3 胰島素增敏劑 針對IR可用胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類藥，它可一定程度上改善患者的高血壓、血糖及脂代謝異常，此外它還可直接作用于腎小球發(fā)揮其代謝調(diào)節(jié)以外的腎臟保護作用，但長期使用這類藥物的副作用較多。中藥大黃酸通過改善脂代謝紊亂、逆轉(zhuǎn)IR和減輕血栓發(fā)生等作用來減輕腎組織損傷，推薦早期應(yīng)用[19]。

6.4 降脂治療 目前已證實降脂藥在慢性腎臟病患者腎小球濾過率下降方面具有益作用，他汀類藥物通過降低血清TG、TC水平，使單核細(xì)胞滲出減少，抑制系膜細(xì)胞增殖及小管間質(zhì)炎癥和纖維化[20]。

6.5 其他 肥胖患者通常伴有高脂血癥、高尿酸血癥、IR綜合征、糖尿病、高血壓、SAS，這些因素均會促進其進展，應(yīng)當(dāng)積極控制與治療。對頑固性大量蛋白尿的患者也可以應(yīng)用雷公藤多苷，利用其抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子產(chǎn)生，抑制炎癥因子，減輕內(nèi)皮損傷的作用以減少蛋白尿，由于ORG的發(fā)病主要涉及肥胖、IR、腎血流動力學(xué)異常和脂代謝異常等非免疫性因素，使用激素不僅無益反而有害，能加重肥胖和代謝異常，故應(yīng)忌用激素[19]。

7 ORG預(yù)后

據(jù)國外報道，該病進展緩慢，但部分患者仍可進展到終末期腎衰竭，一些患者腎功能穩(wěn)定卻可能死于充血性心力衰竭或其他并發(fā)癥。提高對該病的認(rèn)識，早期診斷、及時干預(yù)、改變不良的生活習(xí)慣，飲食調(diào)整和減輕體質(zhì)量是治療肥胖性腎損害的基礎(chǔ)。

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