肝纖維化脂肪變性1H-MRS成像研究進(jìn)展

韓芳 綜述 孟令平 審校

肝脂肪變性嚴(yán)重危害人類健康, 可以進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎, 肝纖維化, 肝硬化, 甚至肝癌。肝纖維化作為其中一個(gè)重要環(huán)節(jié), 具有特殊意義, 因?yàn)楦卫w維化是一個(gè)可逆的病理過程。有報(bào)道提出脂肪變性與肝纖維化密切相關(guān)[1-5]。1H-MRS能無創(chuàng)地定量檢測(cè)肝內(nèi)脂肪含量, 有望為肝纖維化的病情進(jìn)展、臨床治療及療效評(píng)估提供重要的影像學(xué)指標(biāo)。

1 定量檢測(cè)肝內(nèi)脂肪含量的重要性及方法

1.1 肝纖維化與肝脂肪變性的關(guān)系

肝纖維化及慢性肝病仍然是危害人類健康的主要問題[6]。盡管國內(nèi)外對(duì)肝脂肪變性與肝纖維化的關(guān)系問題尚未達(dá)成一致, 但近來大部分學(xué)者[1,2,4,7]的研究得出結(jié)論: 肝脂肪變性與肝纖維化的嚴(yán)重程度反相關(guān)。Yamaguchi等[2]提出甘油三酯本身并無脂毒性, 相反, 在肥胖癥大鼠中, 甘油三酯的合成能緩沖游離脂肪酸的堆積, 從而保護(hù)肝細(xì)胞不受脂毒性損害。Adams等[4]提出隨著肝纖維化的進(jìn)展, 肝細(xì)胞脂肪變性與肝細(xì)胞氣球樣變都顯著減輕。Charlotte 等[5]研究表明, 非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）從早期肝纖維化的沉積開始, 肝脂肪含量逐漸減低。Yoneda等[7]研究提出, NAFLD病人肝纖維化與慢性肝病的嚴(yán)重程度明顯正相關(guān), 而肝脂肪變性和壞死性炎癥不影響肝纖維化的嚴(yán)重程度。Yun等[1]對(duì)86名年輕男性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行研究, 顯示在慢性乙型肝炎患者中, 肝脂肪變性與胰島素抵抗有關(guān), 而與肝纖維化無關(guān)。

1.2 肝細(xì)胞脂肪變性的定性定量診斷方法

肝組織活檢、超聲、計(jì)算機(jī)體層攝影（computed tomography,CT）、核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)均可對(duì)肝細(xì)胞脂肪變性做出診斷。肝組織活檢是定性、定量診斷脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn), 但其具有創(chuàng)傷性, 肝穿刺活檢相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)3%, 致死率達(dá)0.03%[8], 使重復(fù)檢查受到限制; 而且活檢取樣少,抽樣誤差較大, 難以反映整個(gè)肝臟的情況。超聲檢查被公認(rèn)為脂肪肝定性診斷的首選影像學(xué)方法, 但超聲檢查存在著操作依賴性強(qiáng)、客觀性差等不足, 而且, 病理活檢顯示脂肪變性的肝細(xì)胞＞30%的脂肪肝, 超聲診斷的陽性預(yù)測(cè)值僅為34.5%[9]。CT平掃可有效診斷脂肪肝, 但仍存在自身缺陷, 如對(duì)輕度脂肪肝敏感度低, 對(duì)人體具輻射性, 而且無法應(yīng)用于血鐵質(zhì)沉積的患者[10]。無論用超聲檢查還是CT平掃都無法將非酒精性脂肪性肝炎與單純性脂肪肝作出鑒別, 而且由于嚴(yán)重肝脂肪變性與肥胖, CT診斷晚期肝纖維化的敏感度顯著降低[11]。近來, 在體肝臟1H-MRS檢查技術(shù)提供了一種快速、安全、無創(chuàng)的定量評(píng)估肝臟脂肪浸潤程度的方法, 并與肝活組織檢查結(jié)果具有良好相關(guān)性。常用的MRI技術(shù)有單體素MR波譜、兩點(diǎn)Dixon技術(shù)（2PD）及三點(diǎn)IDEAL技術(shù)（3PI）。對(duì)于單體素MR波譜分析, 目前多采用激勵(lì)回波成像方法（STEAM）和點(diǎn)分辨自旋回波波譜（PRESS）序列。

2 1H-MRS的原理

化學(xué)位移現(xiàn)象是磁共振波譜成像的理論基礎(chǔ)。化學(xué)位移是指: 兩個(gè)質(zhì)子MRI信號(hào)共振頻率的相對(duì)差值用靜磁場(chǎng)B0的百萬分之一來表示。如果將一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的非選擇性射頻脈沖施加于脂水混合物, 兩種質(zhì)子都受到激發(fā), 但是水信號(hào)的進(jìn)動(dòng)速度比脂信號(hào)大約快3.5ppm, 這種頻率差異表現(xiàn)為兩種不同的化學(xué)位移[12]。MRS利用磁共振原理和化學(xué)位移作用提供生化信息, 無創(chuàng)地對(duì)特定的原子核及其化合物進(jìn)行分析。利用化學(xué)位移作用, 可將含有同種原子核的不同化合物或?qū)⒒衔镏胁煌姆肿踊蛟诖殴舱褡V線軸上作出區(qū)分, 在不同的位置形成不同的峰值。肝臟MRS可測(cè)量的原子核主要有1H、31P、13C、19F和23Na。臨床應(yīng)用較多的為1H-MRS和31P-MRS。例如,31P-MRS 可以很容易將ATP的3個(gè)磷酸基團(tuán)鑒別, 而且對(duì)缺血性損傷敏感性高。1H-MRS是臨床應(yīng)用最為廣泛的MRS技術(shù)[13]。MRS描述波譜曲線的主要指標(biāo)有: 化學(xué)位移、波峰積分面積、峰值、半高寬等。峰下面積與特定頻率原子核的共振數(shù)目成正比, 反應(yīng)代謝物的濃度。因此, MRS可對(duì)肝臟的細(xì)胞能量代謝進(jìn)行定量分析[14]。1H-MRS測(cè)定肝臟脂肪含量的原理是根據(jù)在水和脂肪環(huán)境之間質(zhì)子共振頻率的不同, 以水共振波譜為準(zhǔn)測(cè)定脂肪共振波譜, 以CH2脂肪峰下面積相對(duì)于水峰下面積的百分比表示肝臟脂肪含量。正常人肝臟1H-MRS表現(xiàn)為譜線上高而尖的水峰, 較水峰矮且較寬的Lip峰,部分正常肝臟內(nèi)可見到Cho峰。嚴(yán)重肝纖維化的重癥肝炎MRS中Lip峰降低, 肝硬化MRS中脂質(zhì)的相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常肝臟[15]。單體素MR波譜分析, 包括兩種技術(shù): PRESS和STEAM技術(shù)。PRESS采用90°-180°-180°脈沖序列及長TE, 使長T1弛豫時(shí)間的物質(zhì)顯示更好; STEAM采用90°-90°-90°脈沖序列及短TE[16], 主要顯示短T1弛豫時(shí)間的物質(zhì), 這兩種方法都是應(yīng)用射頻, 配合梯度, 對(duì)感興趣區(qū)進(jìn)行激發(fā)。

3 1H-MRS定量檢測(cè)肝內(nèi)脂肪含量的臨床應(yīng)用

由于受呼吸運(yùn)動(dòng)及腸道蠕動(dòng)偽影的影響, MRS在腹部器官中的應(yīng)用滯后于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用。1H-MRS技術(shù)在肝臟中的臨床應(yīng)用價(jià)值已經(jīng)得到肯定。與正常肝臟相比, 慢性肝炎的1H-MRS最重要的變化就是脂峰降低。Cho等[15]研究顯示隨著慢性肝炎的進(jìn)展, 即肝纖維化加重, 谷氨酰胺和谷氨酸復(fù)合物(Glx) 、磷酸單酯(PME)、糖原和葡萄糖復(fù)合物(Glyu)與脂質(zhì)相比較而言, 都顯著增加。另外, 近年來一些新技術(shù), 如彌散加權(quán)磁共振成像及磁共振彈性成像也被提出用于臨床肝纖維化的檢測(cè)[6]。Machann等[17]用同、反相位脂肪選擇MRI序列評(píng)估健康者肝臟脂肪含量及空間分布, 并與1H-MRS定位興趣區(qū)所獲得的結(jié)果進(jìn)行比較, 其結(jié)果為兩種技術(shù)都足以對(duì)無肝病人群提供可靠的肝臟脂肪含量的定量評(píng)估。與常規(guī)MRI技術(shù)比較,1H-MRS敏感度較高, 尤其對(duì)肝臟少量脂肪浸潤, 有助于臨床代謝性干預(yù)。Yoshimitsu等[18]對(duì)58名經(jīng)肝活檢證實(shí)的脂肪肝患者進(jìn)行CT平掃和化學(xué)位移MRI（CSI）檢查, 以活組織檢查作為參考標(biāo)準(zhǔn), 顯示CT平掃和CSI對(duì)脂肪肝的評(píng)估都有幫助, 但在輕度脂肪變的區(qū)分上CSI則優(yōu)于CT。 Kim等[19]分別用單體素質(zhì)子磁共振波譜、兩點(diǎn)Dixon技術(shù)（2PD）及三點(diǎn)IDEAL技術(shù)（3PI）對(duì)28名消瘦及肥胖者定量檢測(cè)肝臟脂肪含量。研究顯示單體素質(zhì)子磁共振波譜所測(cè)脂肪含量的結(jié)果與2PD及3PI所測(cè)結(jié)果明顯相關(guān), 而且用MRI方法所測(cè)肝臟脂肪含量會(huì)隨著水-脂分離技術(shù)和序列的選擇不同而發(fā)生顯著變化。以往小樣本研究發(fā)現(xiàn), MRS與MRI對(duì)脂肪肝的定量診斷與組織學(xué)對(duì)肝脂肪含量的評(píng)估結(jié)果相關(guān)。但是MRS/MRI對(duì)脂肪肝分級(jí)的精確度尚未得到解決。McPherson等[20]對(duì)94例經(jīng)皮肝穿刺活檢證實(shí)的脂肪肝患者用MRS和MRI（Dixon IP/OP）測(cè)定肝內(nèi)脂肪含量, 并以活組織檢查結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)現(xiàn)MRS/MRI和活組織檢查對(duì)肝脂肪變性百分率的評(píng)估顯著相關(guān)（r=0.88, P＜0.001）。所有技術(shù)對(duì)輕度脂肪肝及中重度脂肪肝的診斷精確度都很高。MRS和MRI能對(duì)肝病患者脂肪變性的嚴(yán)重程度進(jìn)行精確分級(jí), 提示MRS有潛力成為肝纖維化分級(jí)的一個(gè)指標(biāo)。Borra等[21]用1.5T磁共振掃描儀對(duì)33名II型糖尿病患者（非酒精性脂肪性肝病的高危人群）做MRS和同相位、反相位肝臟成像, 顯示同相位、反相位成像所得脂肪指數(shù)與1H-MRS所得結(jié)果線性正相關(guān)（r=0.88,P＜0.001）。提示同相位和反相位成像可用于非酒精性脂肪性肝病患者對(duì)肝脂肪含量的快速評(píng)估。但同時(shí)也存在一些干擾因素, Westphalen等[22]研究顯示鐵的存在導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度的改變, 因此限制了反相位成像用常規(guī)TE評(píng)估輕度脂肪變性的應(yīng)用; 同時(shí)發(fā)現(xiàn)在沒有鐵沉積的病人中, 反相位成像信號(hào)強(qiáng)度的丟失與肝脂肪變性比例有關(guān); 而在有鐵沉積的肝臟反相位成像的相關(guān)信號(hào)強(qiáng)度丟失則與組織病理學(xué)檢測(cè)的肝脂肪變性比例無關(guān)。

4 展望

目前, 肝組織活檢仍然是定量檢測(cè)肝內(nèi)脂肪含量的金標(biāo)準(zhǔn), 但由于有創(chuàng)性、取樣少、抽樣誤差大等缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)診斷早、中期肝纖維化的能力有限[23]。雖然MRS仍存在一些問題,如成像速度慢、易產(chǎn)生呼吸偽影, 數(shù)據(jù)后處理復(fù)雜, 檢查費(fèi)用昂貴, 不同的MRI系統(tǒng)、采集參數(shù)和分析方法所得到的結(jié)果會(huì)有差異, 所得結(jié)論尚未得到臨床證實(shí),需要患者配合等[24]。但作為一種無創(chuàng)、安全、有效、定量檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)部生化信息的技術(shù), MRS在定量診斷和評(píng)估脂肪肝嚴(yán)重性的應(yīng)用中有著廣闊的發(fā)展空間,并有望取代肝臟活檢成為肝纖維化分級(jí)的一個(gè)影像學(xué)指標(biāo)。

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