CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞與腫瘤關(guān)系研究概況

吳昊

(廣西柳州市工人醫(yī)院,廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院檢驗科,廣西 柳州 545005 E-mail:wh0815@163.com)

1995年,Sakaguchi等發(fā)現(xiàn)了CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細胞(CD4+CD25+Tr)。近年來有關(guān)CD4+CD25+Tr細胞的研究日益廣泛和深入,其在腫瘤的相關(guān)研究中也越來越受到關(guān)注,國內(nèi)外的研究報道都在不斷涌現(xiàn),現(xiàn)將相關(guān)報道綜述如下。

1 CD4+CD25+Tr細胞概述

CD4+CD25+Tr是一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的T淋巴細胞亞群,約占人體內(nèi)CD4+T細胞的5%～10%,有關(guān)其來源目前還不甚清楚,Kawahata等[1]認為天然生成的CD4+CD25+Tr細胞主要來源于胸腺。CD4+CD25+Tr細胞的表面標(biāo)志有CD25抗原決定簇、IL-2受體β鏈(CD122)、細胞毒性 T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoid-induced TNF receptor,GITR)等。

現(xiàn)有的研究顯示,CD4+CD25+Tr細胞具有兩大免疫特性,即免疫抑制性和免疫無能性。所謂免疫抑制性是指其自身活化以后能夠抑制T淋巴細胞的活化和增殖,進而抑制機體的免疫功能。免疫無能性則表現(xiàn)為CD4+CD25+Tr細胞對所有通過TCR傳統(tǒng)的實驗性刺激因素均表現(xiàn)為無反應(yīng)性,即對高濃度的白細胞介素2的刺激無反應(yīng),既不增殖,也不分泌白細胞介素2。Paust等[2]通過動物體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn),經(jīng)白細胞介素2的刺激后,抗原特異性的調(diào)節(jié)性T淋巴細胞增殖明顯,而且這種增殖活性高度依賴特異性抗原的存在。有關(guān)CD4+CD25+Tr細胞的作用機制目前也還不清楚,有研究認為是通過細胞的直接接觸來發(fā)揮作用的,也有認為是通過分泌細胞因子來發(fā)揮作用的,近來有關(guān)Foxp3在CD4+CD25+Tr細胞的作用機制上的作用受到越來越多的重視[3]。

隨著對CD4+CD25+Tr細胞研究的深入,發(fā)現(xiàn)它還與免疫系統(tǒng)的多種免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān),如促進細胞凋亡、抑制細胞因子分泌、抑制炎癥反應(yīng)、清除效應(yīng)細胞等,但這些研究結(jié)論還都只是實驗中觀察到的現(xiàn)象,還沒有形成定論。

總之,自CD4+CD25+Tr細胞發(fā)現(xiàn)以來,相關(guān)的研究非常多,早期主要集中在對其作用機制的探討,臨床研究則集中在自身免疫耐受和移植免疫領(lǐng)域,近年來隨著對腫瘤免疫特性的關(guān)注,CD4+CD25+Tr細胞在腫瘤領(lǐng)域的作用也起來越受到重視。

2 CD4+CD25+Tr細胞在腫瘤病人體內(nèi)的變化情況與機制

以往的研究發(fā)現(xiàn),CD4+CD25+Tr細胞在多種惡性腫瘤,如肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌等病人體內(nèi)存在增高的現(xiàn)象,而且其增高水平與腫瘤分期等有顯著相關(guān)性,這說明了CD4+CD25+Tr細胞的免疫抑制功能與腫瘤機體受損的細胞免疫有關(guān)。

目前對腫瘤病人體內(nèi)CD4+CD25+Tr細胞增多的機制尚不清楚,不同的研究有不同的發(fā)現(xiàn),歸納起來有以下幾種假設(shè):①腫瘤細胞可以分泌生物因子吸引、誘導(dǎo)CD4+CD25+Tr細胞的特定擴增。Curiel等[4]研究發(fā)現(xiàn),卵巢癌病人的腫瘤細胞可分泌一種趨化因子,這種因子可吸引CD4+CD25+Tr細胞向腫瘤部位集中,而在正常的卵巢組織中幾乎不能看到CD4+CD25+Tr細胞。②腫瘤對機體可產(chǎn)生持續(xù)炎癥刺激,CD4+CD25+Tr細胞是機體應(yīng)對腫瘤炎性刺激的一種生理防御現(xiàn)象。③抗原提呈細胞可提呈腫瘤相關(guān)抗原,誘導(dǎo)CD4+CD25+Tr細胞的定向擴增。④CD4+CD25+Tr細胞和CD4+CD25-Tr細胞在細胞凋亡的敏感性上存在差異,腫瘤可能會選擇性地誘導(dǎo)CD4+CD25-Tr細胞凋亡。

CD4+CD25+Tr細胞在腫瘤病人體內(nèi)的增高水平與腫瘤的進展有顯著的相關(guān)性,腫瘤分期越晚,病人體內(nèi)的CD4+CD25+Tr細胞水平越高[5],因此,動態(tài)觀察CD4+CD25+Tr細胞的水平在一定程度上能夠反映腫瘤患者病程進展情況。

3 CD4+CD25+Tr細胞與腫瘤治療的研究情況

由于CD4+CD25+Tr細胞具有免疫抑制性,而腫瘤抗原大多是自身抗原,因此有人設(shè)想,如果能夠清除CD4+CD25+Tr細胞,或者阻斷其免疫抑制作用,是否可以增強腫瘤病人自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答?國外有學(xué)者通過動物實驗進行了相關(guān)的研究[6]。

早期國外有人先給BALB/C無胸腺裸鼠輸入去除了CD25+T調(diào)節(jié)細胞的同源脾細胞,然后再給它們移植白血病細胞,結(jié)果大多數(shù)裸鼠生長的腫瘤在1個月內(nèi)消退,并能長期生存;再次給這些裸鼠移植同種白血病細胞后,裸鼠顯示出更快更激烈的排斥反應(yīng),說明這些裸鼠體內(nèi)產(chǎn)生了腫瘤特異性的細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)。阻斷CTLA-4信號也可以降低CD4+CD25+Tr細胞的水平,進而增強機體抗腫瘤免疫功能。如Gregor等[7]用抗CD152單抗阻斷CTLA-4信號可以顯著增強小鼠的抗腫瘤免疫和腫瘤疫苗的有效性,目前抗CTLA-4單抗治療腫瘤的方法已進入臨床實驗階段。Yu等[8]對BALB/C小鼠的皮下移植白血病細胞之前給予抗CD25單抗PC61,結(jié)果90%以上的受試小鼠在腫瘤生長初期即出現(xiàn)排斥現(xiàn)象,而給予正常IgG的對照組小鼠卻在1個月內(nèi)死亡。Prasad等[9]對荷瘤小鼠預(yù)先注射抗CD25單抗,接著接種了相關(guān)的腫瘤疫苗,結(jié)果在荷瘤小鼠體內(nèi)也誘導(dǎo)出了長期的保護性抗腫瘤免疫。

以上研究都說明CD4+CD25+Tr細胞對腫瘤的自身免疫耐受具有重要意義,其在體內(nèi)可以抑制效應(yīng)性T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用,因而與腫瘤的免疫逃逸機制密切相關(guān)。相關(guān)的研究還發(fā)現(xiàn),將清除CD4+CD25+Tr細胞的方法和封閉CTLA-4的方法結(jié)合使用比單獨應(yīng)用的效果為好。

4 化學(xué)治療對CD4+CD25+Tr細胞影響的研究情況

化學(xué)治療是腫瘤病人最常用的治療手段,可造成機體免疫系統(tǒng)的損傷,所以各種化療藥物對CD4+CD25+Tr細胞的影響也引起了一定的關(guān)注。Grauer等[10]用環(huán)磷酰胺治療腫瘤病人時發(fā)現(xiàn),病人CD4+CD25+Tr細胞明顯減少,而 T細胞、NK細胞的功能有所恢復(fù)。Nair等[11]在動物實驗中發(fā)現(xiàn),多西紫杉醇可引起小鼠CD25+Foxp3+T調(diào)節(jié)性淋巴細胞減少,同時CD8+T細胞也減少。還有研究發(fā)現(xiàn),氟達拉濱、氮烯咪胺等化療藥物對CD4+CD25+Tr細胞也有抑制作用[12,13]。相反,也有研究認為化療藥物可促使體內(nèi)CD4+CD25+Tr細胞增加?？傊壳坝嘘P(guān)化療藥物對CD4+CD25+Tr細胞影響的研究還非常膚淺,如對藥物種類、給藥途徑、藥物劑量等影響因素都缺乏相應(yīng)的研究。

5 CD4+CD25+Tr在腫瘤免疫領(lǐng)域的應(yīng)用前景

腫瘤細胞是機體內(nèi)的一種異物,對它是如何逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和防御功能的,目前的研究還不甚明了。已經(jīng)明確的是,腫瘤病人的免疫功能多處于低下狀態(tài),而對其機制則是不同的研究有不同的結(jié)果,概括起來,有免疫逃避學(xué)說,有免疫抑制學(xué)說等等[14～16]。人體的免疫系統(tǒng)是一個相當(dāng)復(fù)雜的系統(tǒng),正常的T細胞中就包含有多種細胞亞群,有多種調(diào)節(jié)性細胞。CD4+CD25+Tr作為一種免疫抑制性細胞,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要的作用。已有的動物實驗表明,去除CD4+CD25+Tr或阻斷其作用途徑都是腫瘤免疫治療的有效方法,但由于CD4+CD25+Tr細胞與其他T細胞區(qū)別的表面分子尚未完全明確,去除體內(nèi)的CD4+CD25+Tr在操作上還比較困難,而且去除CD4+CD25+Tr是否會引發(fā)其它疾病,如自身免疫性疾病等,也還缺乏相關(guān)的研究,這些都是臨床醫(yī)學(xué)今后需要解決的問題。如能通過某種途徑來有效地調(diào)節(jié)體內(nèi)的CD4+CD25+Tr,必將為腫瘤的治療開辟新的途徑。

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