臺(tái)灣地區(qū)樟芝研究概況與發(fā)展趨勢(shì)

徐泰浩 林芳儀

(臺(tái)灣大葉大學(xué)生物產(chǎn)業(yè)科技學(xué)系/藥用植物與保健學(xué)系)

1 前言

樟芝 (Antrodia camphorata;Antrodia cinnamomea;Taiwanofungus camphorata)為臺(tái)灣牛樟樹 (Cinnamomum kanehirae)上所發(fā)現(xiàn)的相當(dāng)特殊的藥用真菌,自1990年初次被正式命名[1]發(fā)表至今已超過20年。由于樟芝僅在臺(tái)灣地區(qū)被發(fā)現(xiàn),目前國際期刊有關(guān)樟芝的研究報(bào)告幾乎都為臺(tái)灣研究學(xué)者所發(fā)表。由于原生樟芝的神秘性、稀有性及口碑,原生性子實(shí)體的售價(jià)相當(dāng)昂貴,而人工培養(yǎng)子實(shí)體或液態(tài)培養(yǎng)菌絲體的價(jià)格則較低。樟芝中有超過78種化合物,包括三萜類 (terpenoids)、苯酸類(benzenoids)、木脂素 (lignans)、苯醌及其衍生物 (benzoquinone derivatives)、琥珀酸與馬來酸及其衍生物 (uccinic and maleic derivatives)及多糖體等。[2]

近年來樟芝在抗發(fā)炎、[3～9]保肝 、[10～12]抗肝癌 、[13～15]抗肺癌 、[16]抗乳癌、[17,18]抗卵巢癌、[19]抗結(jié)腸癌、[20,21]抗口腔癌、[22]抗氧化、[9,23]降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎[24]及抗血小板凝集[25]等方面的研究皆顯示其未來具有高度發(fā)展?jié)摿?。樟芝也已被證實(shí)不具有基因毒性,[26]口服90天亞急性毒性試驗(yàn)也未顯示其具安全疑慮。[27]

近年發(fā)表的樟芝生物活性成分,包括:①Antroquinonol,保肝、抗氧化與抗發(fā)炎;[9～10]②羊毛甾烷三萜類Lanostane triterpenoids,保肝;[11]③Antrocin,抗乳癌;[17]④4-Acetylantroquinonol B,抗肝癌;[13～14]⑤Methyl anteinate A,抗肝癌;[28]⑥Methylantcinate A,抗口腔癌;[22]⑦5-Substituted 4,7-dimethoxy-1,3-benzodioxole衍生物,抗結(jié)腸癌;[21]⑧Ergostane-type triterpenoids and polyacetylenes,抗發(fā)炎;[3]⑨Benzocamphorins AE, 抗發(fā)炎;[4]○10Camphoratins A-J, 抗發(fā)炎 ;[5～29]○11 Antcin A, 抗發(fā)炎;[6]○12 Antrocamphin A, 抗發(fā)炎/抗血小板凝集[25]等,顯示樟芝生物活性成分應(yīng)有開發(fā)為新藥原料之價(jià)值。

本文主要有下列4個(gè)構(gòu)面。

2 樟芝學(xué)名變遷與國際發(fā)表研究論文數(shù)量變化

樟芝為臺(tái)灣所發(fā)現(xiàn)的特有藥用真菌,早于1990年被命名為Ganoderma camphoratum,[1]1997年吳聲華等人在 《Botanical Bulletin of Academia Sinica》期刊重新將其命名為Antrodia camphorata,[30]2004年張東柱與周文能在前述期刊再次修正其學(xué)名為Antrodia cinnamomea;[3]同一年,吳聲華等人另于 《Fungal Sciences》期刊發(fā)表 Taiwanofungus新屬,認(rèn)為 A.camphorata應(yīng)歸于Taiwanofungus,其學(xué)名應(yīng)為 Taiwanofungus camphorate。[32]2007年Chiu以樟芝rDNA內(nèi)轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)基因分析仍采用Antrodia camphorata為樟芝學(xué)名。[33]

以 《Web of Knowledge》 數(shù)據(jù)庫分別就 “Antrodia camphorate” 、“Antrodia cinnamomea” 及 “Taiwanofungus camphorata”為搜尋詞,限于文獻(xiàn) “標(biāo)題”檢索2001—2011年發(fā)表的相關(guān)論文數(shù),截止2011年10月16日,Antrodia camphorata 129篇、Antrodia cinnamomea 56篇、Taiwanofungus camphorate 10篇,Antrodia camphorata論文發(fā)表的高峰期在2007年,并未受2004年修正學(xué)名的影響。Antrodia cinnamomea論文發(fā)表的高峰期在2006年,以Antrodia cinnamomea為學(xué)名發(fā)表的論文11篇,以Antrodia camphorata為學(xué)名發(fā)表的論文12篇,前者略少。2006年以后以Antrodia camphorata為學(xué)名發(fā)表的論文皆多于Antrodia cinnamomea。不論采用何種學(xué)名,樟芝國際研究熱潮主要集中于2007—2008年,2009年相關(guān)的研究論文發(fā)表已開始減少。

臺(tái)灣 “財(cái)團(tuán)法人食品工業(yè)研究所生物資源保存及研究中心”于2005年1月13日公告,將其現(xiàn)有樟芝菌種BCRC 35396、BCRC 35398、BCRC 35716及BCRC 36401均更名為 Antrodia cinnamomea T.T.Chang&W.N.Chou。樟芝采用何種學(xué)名目前學(xué)術(shù)界仍未取得一致。

3 臺(tái)灣樟芝碩博士論文數(shù)量與研究領(lǐng)域分布

1992—2010年臺(tái)灣樟芝相關(guān)博碩士研究論文數(shù)量變化如圖1所示,2001—2007年為臺(tái)灣樟芝碩博士論文研究的快速成長期,2007年單年的論文篇數(shù)達(dá)36篇。自1992年至今臺(tái)灣樟芝碩博士研究論文共計(jì)229篇,亦即平均每年有12篇。依主題,共可分為13類。樟芝“生物活性”研究論文數(shù)量遠(yuǎn)高于其他類別,顯示出樟芝功能特別受到重視。樟芝 “液態(tài)培養(yǎng)”與 “成分分析”研究排名為第 2及第3位,顯示臺(tái)灣地區(qū)研究學(xué)者仍相當(dāng)重視應(yīng)用性的研究。樟芝“分子生物”與“作用機(jī)制”方面研究排序雖為第4位與第5位,其研究篇數(shù)也不少,顯示有不少臺(tái)灣地區(qū)研究學(xué)者重視基礎(chǔ)研究。進(jìn)一步分析 “生物活性”相關(guān)研究,共可分24類 (表1),其中研究最多的前5類依其排序?yàn)?(1)抗腫瘤/抗癌,(2)保肝,(3)抗氧化,(4)免疫調(diào)節(jié),(5)抗發(fā)炎,顯示了該5項(xiàng)為樟芝主要生物活性。樟芝對(duì)心血管疾病,如降血糖、降三酸甘油脂與預(yù)防動(dòng)脈硬化方面,也有其生物活性。

圖1 1992—2010年臺(tái)灣樟芝相關(guān)博碩士研究論文數(shù)量變化

4 2000—2011年臺(tái)灣樟芝研究計(jì)劃的件數(shù)與經(jīng)費(fèi)變化

2000—2011年臺(tái)灣地區(qū)樟芝研究計(jì)劃的數(shù)量與經(jīng)費(fèi)變化如圖2所示,就研究計(jì)劃件數(shù)而言,自2000年8件開始逐漸增加至2004年19件,2005年減少為12件,其后逐漸增加至2009年的26件為高峰期;就研究計(jì)劃經(jīng)費(fèi)而言,2000—2008年期間相關(guān)研究經(jīng)費(fèi),以 2003年與2005年較高,2009年顯著增加至最高,達(dá)新臺(tái)幣7000萬元。2000—2011年樟芝研究計(jì)劃件數(shù)與經(jīng)費(fèi)累計(jì)分別為208件與新臺(tái)幣3.5億元。與前述臺(tái)灣碩博士論文篇數(shù)的發(fā)展趨勢(shì)比較,除2006年外,2000—2007年論文篇數(shù)持續(xù)增加,然其與研究計(jì)劃件數(shù)和經(jīng)費(fèi)并無相關(guān)性。

表1 臺(tái)灣樟芝相關(guān)碩博士論文有關(guān)生物活性次領(lǐng)域與篇數(shù)

圖2 2000—2010年臺(tái)灣樟芝相關(guān)研究計(jì)劃數(shù)量與經(jīng)費(fèi)變化

5 2003—2011年臺(tái)灣有關(guān)樟芝發(fā)明專利公報(bào)的數(shù)量變化及特定化合物種類

臺(tái)灣第一件樟芝發(fā)明專利為2003年的 《樟芝之固體培養(yǎng)方法及其所得固體培養(yǎng)物》(公告號(hào)565430),2009年樟芝發(fā)明專利6件,為高峰期,其后獲得專利件數(shù)開始減少,至目前總計(jì)有26件。臺(tái)灣樟芝新型專利僅有1件,為2009年的 《牛樟芝栽培箱》。近年來雖然樟芝發(fā)明專利件數(shù)并無顯著增加,然值得注意的是自2007年以后樟芝 《發(fā)明公開公報(bào)》的數(shù)量自9件顯著增加為2009年的25件,2010年與2011年亦分別有17件與22件,顯示未來仍可能有相當(dāng)?shù)膶＠缓硕?。迄今已核定?9件樟芝相關(guān)專利,可分為8類,其專利主題與數(shù)量依序?yàn)?①生物活性成分組合物13件,②制造方法8件,③制劑配方2件,④液態(tài)培養(yǎng)方法2件,⑤固體培養(yǎng)方法1件,⑥人工栽培方法1件,⑦廢棄物再利用1件,⑧用途1件。

臺(tái)灣樟芝相關(guān)專利中 “專利范圍”含源自特定化合物的專利基本資料如表2所示,目前可分3類:①多糖體2種,②蛋白質(zhì)2種,③三萜類5種以上,共計(jì)9種以上,這9種為:①β-(1-6)-葡萄糖基支鏈的β-(1-3)-D-喃葡聚糖 (分子量范圍為50～200萬之間),②多糖體 (分子量范圍為1000～30000之間),③蛋白阿卡安1(ACA1),④谷胱甘肽依賴型甲醛脫氫酶 (glutathione-dependent formaldehyde dehydrogenase,GFD),⑤3-isobutyl-4-{4-[(3-甲基-2-butenyl)oxy]phenyl}-2,5-dihydro-1H-2,5-pyrroledione,⑥4,7-二甲氧基-5甲基-1,3-苯并二氧環(huán) (4,7-dimethoxy-5-methy-1,3-benzodioxole),⑦3-異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-1-醇-2,5-二酮及相關(guān)衍生物,⑧4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環(huán)己烯酮 (4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7,11-trimethyl-dodeca-2,6,10-trienyl)-cyclohex-2-enone),⑨Antroquinonol B與Antroquinonol C等。前述樟芝特定化學(xué)組成專利權(quán)人主要為葡萄王企業(yè)股份有限公司、國鼎生物科技股份有限公司及善笙生物科技股份有限公司。

6 樟芝研究發(fā)展趨勢(shì)

6.1 與產(chǎn)業(yè)研究發(fā)展相結(jié)合 由2000—2011年臺(tái)灣樟芝研究計(jì)劃的件數(shù)與經(jīng)費(fèi)變化顯示,于2009年相關(guān)研究達(dá)高峰,學(xué)術(shù)界的研究能量未來將逐漸轉(zhuǎn)入產(chǎn)業(yè),其中主要包括從事相關(guān)研究的研究生所累積的研究經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)入產(chǎn)業(yè),研究成果落實(shí)于產(chǎn)業(yè)應(yīng)用,與學(xué)界研究和產(chǎn)業(yè)研究的結(jié)合。目前在臺(tái)灣地區(qū)從事樟芝生產(chǎn)、制造、代理與銷售的廠商相當(dāng)多,也有不少廠商自行投入研發(fā)經(jīng)費(fèi),或與學(xué)術(shù)界合作,或爭(zhēng)取政府研發(fā)補(bǔ)助從事樟芝相關(guān)研究,主要研究多以驗(yàn)證產(chǎn)品的生物活性為主。雖然近兩年政府補(bǔ)助研究計(jì)劃件數(shù)與經(jīng)費(fèi)并未顯著持續(xù)增加,但并不表示相關(guān)研究活動(dòng)減少;而產(chǎn)業(yè)界自行投入研發(fā)活動(dòng)的費(fèi)用無法呈現(xiàn)于政府補(bǔ)助研發(fā)經(jīng)費(fèi)統(tǒng)計(jì)之中。

表2 臺(tái)灣樟芝相關(guān)專利中 《專利范圍》含源自特定化學(xué)組成的專利基本數(shù)據(jù)

6.2 研究成果以智慧財(cái)產(chǎn)權(quán)保護(hù) 由于樟芝具有高度的產(chǎn)業(yè)價(jià)值與發(fā)展?jié)摿?部分研究是以生物活性成分的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)確認(rèn)與生物活性驗(yàn)證為主,期能為未來保肝、抗癌、抗發(fā)炎新藥開發(fā)找出發(fā)展機(jī)會(huì)。由臺(tái)灣專利 《發(fā)明公開公報(bào)》近十年數(shù)量顯著持續(xù)增加,顯示出學(xué)術(shù)研究逐漸重視智能財(cái)產(chǎn)權(quán)保護(hù)與未來的產(chǎn)業(yè)價(jià)值。

6.3 驗(yàn)證樟芝特定成分的生物活性與藥理機(jī)制 過去雖然已有許多從事樟芝生物活性的研究,以萃取物為主,主要因特定成分需經(jīng)分離純化、結(jié)構(gòu)鑒定與大量制備,方能有足夠材料進(jìn)行后續(xù)動(dòng)物試驗(yàn),以樟芝“特定成分”進(jìn)行生物活性研究較為不易。于2010—2011年的國際期刊論文中,已發(fā)現(xiàn)不少研究以樟芝“特定成分”進(jìn)行生物活性研究,多數(shù)仍以 “活體外”的細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)為主。而未來以樟芝 “特定成分”或 “特定成分組合物”的細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、藥理機(jī)制研究或?qū)儆谡林ヅR床的研究報(bào)告將有助于產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

6.4 樟芝培養(yǎng)方式與培養(yǎng)條件對(duì)特定活性成分的影響 樟芝培養(yǎng)方式包括固態(tài)培養(yǎng)與液態(tài)培養(yǎng)兩類,固態(tài)培養(yǎng)可分:①牛樟木培養(yǎng),②非牛樟段木培養(yǎng),③太空包培養(yǎng),④固態(tài)培養(yǎng)基培養(yǎng)4類。液態(tài)培養(yǎng)產(chǎn)出物包括:①菌絲體,②發(fā)酵液,③菌絲體與發(fā)酵液3種。菌株品系、培養(yǎng)方式、培養(yǎng)基材種類、培養(yǎng)基配方組成、培養(yǎng)條件及培養(yǎng)周期與樟芝生物活性成分產(chǎn)出的種類和數(shù)量具有密切關(guān)聯(lián)性。樟芝不同制程產(chǎn)品的 “生物活性成分”與 “品管指標(biāo)成分”在未來仍有相當(dāng)大的研究空間。

7 結(jié) 語

樟芝為臺(tái)灣地區(qū)所發(fā)現(xiàn)的特有藥用真菌,20年來的研究發(fā)展基礎(chǔ)是促成今日臺(tái)灣樟芝產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展的重要原因。樟芝的命名與學(xué)名鑒定,也體現(xiàn)了分子生物技術(shù)對(duì)樟芝物種分類與鑒定的影響。近20年生物科技對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展影響既深且廣,新興生技與傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)有高度連動(dòng)性。因?yàn)橛凶銐驅(qū)W術(shù)研究的基礎(chǔ),對(duì)于樟芝培養(yǎng)技術(shù)、生物活性成分、生物活性與安全性都有廣泛與充分的認(rèn)識(shí)。展望未來,樟芝研究仍將是產(chǎn)業(yè)發(fā)展不可或缺的要素。從學(xué)術(shù)的角度,樟芝仍有許多有待探討的課題,例如由原生牛樟木所產(chǎn)生的樟芝,種源與栽培期對(duì)其生物活性的影響;從產(chǎn)業(yè)的角度看,不同菌株與不同制程,對(duì)于樟芝生物活性成分組成物的比例與含量,也是值得深入研究的課題。

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