降纖酶和低分子肝素治療頻繁短暫性腦缺血發(fā)作的療效比較

代紅源，唐寧

（四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經內科，四川 成都 610072）

一系列前瞻性隊列研究表明，短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者7d內出現卒中的風險為8%左右，30d達10%，而90d內出現卒中的風險則為10%～20%，平均為11%，而急性卒中90d內卒中復發(fā)的風險為2%～7%，平均為4%，低于TIA患者。此外，TIA患者不僅會發(fā)生腦梗死，而且出現心肌梗死和猝死的風險也很高，90d內TIA復發(fā)、心肌梗死和死亡事件總的風險高達25%［1，2］，故早期對TIA的干預和治療意義重大。然而目前國內外尚未發(fā)布專門針對TIA的治療指南，僅有專家共識［3］，尤其對于頻發(fā)TIA的治療，目前仍無特異性的治療意見。我們回顧分析了我院近年來使用降纖酶和低分子肝素治療頻繁TIA的患者，比較兩者治療的早期療效，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2006年5月1日至2011年8月30日期間在我科住院，根據詳細病史，神經系統(tǒng)檢查，符合1995年中華醫(yī)學會第4次腦血管病會議制定的診斷標準［4］，且每日發(fā)作次數不低于2次，發(fā)作持續(xù)時間＜1h，住院期間使用了降纖酶或低分子肝素的患者。排除標準：發(fā)作次數＜2次／d；頭CT或 MRI已顯示出相應的梗死灶；溶栓治療的患者；同時合并使用降纖酶和低分子肝素者；臨床資料不完整者；因某種原因未完成療程者。將納入患者分為低分子肝素組和降纖酶兩組。降纖酶組共納入病例17例，其中男9例，女8例，平均年齡（61.6±13.3）歲；低分子肝素組25例，其中男14例，女11例，平均年齡（62.6±12.8）歲，詳見表1。

表1 對照組及治療組的一般情況對比Tab.1 Comparison of general characteristics of two groups

1.2 方法

1.2.1 頻繁TIA判定標準 根據詳細病史，神經系統(tǒng)檢查，符合1995年中華醫(yī)學會第4次腦血管病會議制定的診斷標準，且每日發(fā)作次數不低于2次，發(fā)作持續(xù)時間＜1h，頭CT或MRI未顯示出相應的腦梗死灶者。

1.2.2 治療方法 入選患者在第1d使用國產降纖酶10U加入生理鹽水250mL中靜滴，以后隔日靜滴5U，連用2次，共用20U；或低分子肝素0.4mL皮下注射，2次／d，至少連用7d。其他治療如抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、降壓降糖藥物等常規(guī)治療如常。

1.3 觀察指標

1.3.1 出血情況 分別觀察使用降纖酶和低分子肝素前后皮膚、齒齦、尿道、腸道等全身各部位出血的情況。

1.3.2 療效觀察 分別觀察比較2組開始用藥后7d內有無血管事件：①TIA發(fā)作；②腦梗死；③腦出血。療效評定標準［5］：（1）基本治愈：治療后3d內發(fā)作控制；（2）有效：發(fā)作在3～7d內控制；（3）無效：治療7d后發(fā)作未控制或發(fā)展為腦梗死。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組療效比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

出血情況：降纖酶組4例有尿道出血或皮下出血，出血發(fā)生率為23.5%；低分子肝素組6例出現尿道或皮下出血，出血發(fā)生率為24.0%。兩組均無致命性出血發(fā)生，兩組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

兩組治療第7d臨床療效比較見表2。從表2可以看出，用藥后第7d時降纖酶組有效率為82.4%，低分子肝素組為60.0%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 兩組治療第7天臨床療效比較Tab.2 Comparison of efficiency of two groups

3 討論

美國TIA工作組在2002年提出了新的TIA概念［6］：由于局部腦或視網膜缺血引起的短暫性神經功能缺損發(fā)作，典型臨床癥狀持續(xù)不超過1h，且無急性腦梗死的證據。新概念也將TIA與卒中的界定由傳統(tǒng)的“時間和臨床癥狀”標準改進為“組織學損害”標準［3］。不同之處還在于，傳統(tǒng)概念認為一過性缺血性癥狀是良性的，新概念提示一過性缺血性癥狀可以引起持續(xù)腦損害。一般認為，TIA主要病因與發(fā)病機制常分為血流動力學型和微栓塞型。血流動力學型TIA是在動脈嚴重狹窄基礎上因血壓波動而導致遠端一過性腦缺血。微栓塞型TIA又分為動脈－動脈源性和心源性，其發(fā)病基礎主要是動脈或心臟來源的栓子進入腦動脈系統(tǒng)引起血管阻塞，如栓子自溶則形成微栓塞型TIA。我國TIA專家共識指出：新近發(fā)生（48h內）的TIA預示短期內具有發(fā)生卒中的高度危險，是嚴重的、需緊急干預的卒中預警事件，是最為重要的急癥，同時也是二級預防的最佳時機，TIA患者的處理應越早越好。然而我國目前TIA治療指南與腦梗死是共同的，缺乏特異性，尤其對頻繁發(fā)作的TIA，指南沒有推薦意見。

降纖酶是高純度類凝血酶樣物質，是從中國蝮蛇毒中提純的一種單一成份酶制劑，能直接作用于纖維蛋白原α鏈，分解纖維蛋白原，降低血粘度，阻止血小板血栓的形成，通過刺激內源性血漿纖溶酶原激活劑（t－PA），或誘發(fā)血管壁釋放內源性t－PA，以及減少纖維蛋白原引起的繼發(fā)性血小板激活而發(fā)生部分溶栓作用［7］，臨床及動物實驗均證實對腦梗死有效。全國降纖酶臨床再評價研究協作組的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中得出結論：降纖酶治療能有效地改善發(fā)病在12h以內的急性腦梗死患者的生存狀態(tài)，發(fā)病6h以內開始用藥療效更顯著［8］。低分子肝素鈣具有抗因子Ⅹa、抗凝血酶活性作用，并能促進組織因子途徑抑制物釋放和促纖溶作用，較普通肝素的出血副作用少［9］。盡管缺乏指南的支持，在過去幾年中，這兩種藥物在頻繁TIA的患者中仍普遍應用［10－12］。

我們用回顧性分析的方法，比較我院近幾年頻繁TIA患者使用降纖酶和低分子肝素的早期療效，從表2可以看出，用藥后第7d時降纖酶組有效率為82.4%，低分子肝素組為60.0%，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），表明降纖酶的治療效果明顯優(yōu)于低分子肝素。在不良反應方面，二者均無嚴重的出血事件發(fā)生，表明其使用均較安全。

因此，我們認為對于頻繁TIA的治療，在TIA終止發(fā)作方面，降纖酶可能優(yōu)于低分子肝素。本研究顯示低分子肝素組有效率為60.0%，但因缺乏空白對照，結論尚需進一步評價。而中國TIA專家共識指出，若無其他心源性栓塞的高度風險，竇性節(jié)律的TIA患者不應使用抗凝藥物［3］，提示我們對TIA患者應慎重使用抗凝藥物。但由于本研究系小樣本回顧性分析，其結論還需要前瞻性、隨機、雙盲對照研究來進一步驗證。

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