基本藥物治療慢性阻塞性肺疾病的應(yīng)用評(píng)價(jià)

任汝仙，范治國(guó)（1.貴州遵義市第一人民醫(yī)院，遵義市563000；.重慶北部新區(qū)高新園人民醫(yī)院，重慶市40111）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種慢性氣道阻塞性疾病的統(tǒng)稱，簡(jiǎn)稱“慢阻肺”，主要指具有不可逆性氣道阻塞的慢性支氣管炎和肺氣腫。雖然支氣管哮喘、肺囊性纖維化、彌散性泛細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎等也有氣流受阻，但均不屬于COPD。

目前，已發(fā)現(xiàn)可致COPD的內(nèi)、外因危險(xiǎn)因素有：（1）吸煙；（2）大氣污染和粉塵；（3）感染；（4）遺傳因素和肺發(fā)育不良；（5）副交感神經(jīng)功能亢進(jìn)、氣道高反應(yīng)性；（6）炎癥細(xì)胞生成，包括巨嗜細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、嗜酸性白細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等在肺部不同部位大量增殖和激活，釋放多種炎癥介質(zhì)，引起肺組織的損傷[1]。當(dāng)小氣道發(fā)生慢性炎癥時(shí)，細(xì)胞浸潤(rùn)、中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞釋放白介素（IL）-1、IL-4、IL-8、白三烯等生物活性因子，通過(guò)不同環(huán)節(jié)促進(jìn)慢性炎癥的產(chǎn)生和發(fā)展，黏膜充血、水腫也使氣道管壁增厚。隨著疾病進(jìn)展，當(dāng)出現(xiàn)阻塞性肺氣腫時(shí)，組織彈性回縮力減低，呼氣流速減慢，小氣道在呼氣期容易發(fā)生閉合，導(dǎo)致氣道阻力更大。由此可見(jiàn)，COPD至少影響呼吸、感知和全身。COPD的主要癥狀體現(xiàn)在3個(gè)方面：（1）咳嗽與咳痰；（2）呼吸困難；（3）早期體征：隨著病情的發(fā)展，出現(xiàn)桶狀胸，前后徑增大，肋間隙增寬，呼吸后期減弱，觸診語(yǔ)顫減弱或消失；感染時(shí)肺部可有濕性音，缺氧明顯時(shí)出現(xiàn)紫紺[2]。COPD屬于首部《中國(guó)國(guó)家處方集》闡述的重要疾病之一，應(yīng)用國(guó)家基本藥物較多，本文旨在評(píng)價(jià)其效果和合理應(yīng)用原則。

1 COPD的藥物治療方案

根據(jù)COPD的病情，其治療分為穩(wěn)定期治療和急性加重期。治療使用的4類(lèi)藥物大致相同，不同的是使用藥品的種類(lèi)、品種、劑量、時(shí)機(jī)有所不同。用于COPD的藥物主要有：1）支氣管平滑肌舒張劑，包括腎上腺素能β受體激動(dòng)藥，膽堿能受體阻斷藥，包括磷酸二酯酶抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素、白三烯受體阻斷藥[3]；2）鎮(zhèn)咳藥；3）祛痰藥和黏痰調(diào)節(jié)劑；4）抗生素。其中，支氣管平滑肌舒張劑多屬于《國(guó)家基本藥物目錄·基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)衛(wèi)生配備使用部分》（2009年版）所收錄的藥品。2003年COPD全球倡議（GOLD）推薦的COPD治療方案詳見(jiàn)表1。

表1 2003年版GOLD推薦的COPD治療方案

2 治療COPD的基本藥物

2.1 白三烯受體阻斷藥

研究顯示，扎魯司特等可拮抗在人體傳導(dǎo)氣道平滑肌的所有3個(gè)白三烯肽的收縮活性，包括白三烯C4、C5和E4，且程度相同。產(chǎn)生的作用有：①有效預(yù)防白三烯多肽所致的氣道通透性增加而減輕氣道水腫，抑制白三烯多肽產(chǎn)生的氣道嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞升高，減少因肺泡巨噬細(xì)胞刺激產(chǎn)生的過(guò)氧化物，并能抑制抗原激發(fā)產(chǎn)生的氣道高反應(yīng)和血小板活性因子引起的支氣管痙攣；②抑制由運(yùn)動(dòng)引起的支氣管痙攣、狹窄；③預(yù)防和減輕黏膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；④降低支氣管的高氣道反應(yīng)性[4]。40例支氣管哮喘或COPD患者（各20例）均于發(fā)作期服用扎魯司特1次20 mg，bid，連續(xù)2周。治療前2組患者的白三烯D4（LTD4）、嗜依紅細(xì)胞（EOS）高于正常，清晨峰值流速（PEFR）低于正常。治療后2組LTD4、EOS均下降，PEFR升高30%（P＜0.01）[5]。另一項(xiàng)研究[6]顯示，服用孟魯司特組與對(duì)照組比較，運(yùn)動(dòng)后1 s用力呼氣量（FEV1）、晝夜間的最大呼氣流量（PEF）值和哮喘癥狀分?jǐn)?shù)均有不同程度改善，β2受體激動(dòng)藥的用量減少。

2.2 ICSs

近年來(lái)，ICSs為治療成人和兒童哮喘、COPD開(kāi)拓了一條新途徑。ICSs抗炎癥作用強(qiáng)，作用直接，所需劑量極微，因而所致全身不良反應(yīng)較小，可縮短療程，成為長(zhǎng)期治療持續(xù)性哮喘的首選藥[7]。ICSs的主要作用機(jī)制有：①減少前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。國(guó)外研究認(rèn)為，穩(wěn)定期COPD者吸入倍氯米松6周后，支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的IL-8含量顯著減低，且能有效地緩解由季節(jié)性花粉所致過(guò)敏性哮喘兒童的癥狀[8]。②降低COPD體內(nèi)多種炎癥介質(zhì)的水平。③可使組蛋白脫酰基化，抑制炎癥細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)移，能重新活化組蛋白脫?；傅幕钚?，從而抑制炎癥細(xì)胞因子基因的表達(dá)。小劑量茶堿可活化組蛋白脫?；?，減少COPD患者痰液中的炎癥細(xì)胞數(shù)量，提示小劑量茶堿聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素治療COPD不失為一種有效的抗炎癥策略。④對(duì)穩(wěn)定期的COPD、ICSs無(wú)論是短期或是長(zhǎng)期治療，均可改善臨床癥狀，減少急性發(fā)作頻率。歐洲肺部健康研究組進(jìn)行的總計(jì)1 116例患者參與的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，采用曲安西龍每次600 μg，bid，吸入治療。平均隨訪40個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，曲安西龍組的癥狀評(píng)分和因呼吸系統(tǒng)疾病而就診的次數(shù)明顯低于對(duì)照組[9]。另在以中、重度COPD患者為主要研究對(duì)象的ISOLDE試驗(yàn)中，長(zhǎng)期吸入氟替卡松者出現(xiàn)急性加重的機(jī)會(huì)比對(duì)照組低25%。此外，有研究表明ICSs和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥聯(lián)合治療，出現(xiàn)的協(xié)同作用可能和下列作用機(jī)制有關(guān)：①I(mǎi)CSs具有抗炎作用，增加氣道β2受體的數(shù)量和敏感性；②長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥的平滑肌松弛作用具有支氣管擴(kuò)張和保護(hù)作用，并增加ICSs的活性，增強(qiáng)ICSs抗炎作用；③ICSs可上調(diào)β2受體的表達(dá)[10]；④2藥聯(lián)合有平衡抗炎和支氣管擴(kuò)張的作用，減少激素用量，改善患者生活質(zhì)量。國(guó)外一些研究均已證實(shí)上述結(jié)論。一項(xiàng)將門(mén)診1 465例COPD者隨機(jī)分為沙美特羅組、氟替卡松組、沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合治療組和安慰劑組的研究，發(fā)現(xiàn)以聯(lián)合治療組患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）、生活質(zhì)量改善最為明顯，癥狀最少，且發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)并未增加[11]。

2.3 黏液調(diào)節(jié)劑

黏液調(diào)節(jié)劑用于COPD的作用有：①能分裂痰液黏蛋白、糖蛋白多肽鏈上等分子間的二硫鍵，使分子變小，降低痰液的黏度，并改變其組分和流變學(xué)特性；②增加黏膜纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加痰液的排出，利于止咳和消除呼吸道阻塞；③改善呼吸道分泌細(xì)胞的功能，修復(fù)黏膜和促進(jìn)氣管分泌，降低痰液的黏滯度，使之借助于咳嗽反射易于咯出；④抑制支氣管杯狀細(xì)胞的增生；⑤對(duì)抗炎癥和修復(fù)黏膜，增加抗感染藥向支氣管黏膜和上皮組織的滲透，提高抗生素在氣道的藥物濃度[12]。對(duì)來(lái)自807例急、慢性阻塞性支氣管炎患者，比較乙酰半胱氨酸與羧甲司坦或安慰劑的療效差異，結(jié)果證實(shí)厄多司坦既可影響氣道黏液的生化性質(zhì)，又可改變呼吸參數(shù)和黏液流變學(xué)參數(shù)，促使痰液易于清除[13]。

2.4 磷酸二酯酶抑制劑（茶堿）

茶堿是一種支氣管舒張藥，通常用于支氣管哮喘和穩(wěn)定期COPD的治療，對(duì)COPD急性加重期的療效不顯著。其藥理作用表現(xiàn)為：①松弛支氣管平滑肌，對(duì)支氣管黏膜的充血、水腫有緩解作用；②增加心排血量，擴(kuò)張入球和出球腎小動(dòng)脈，增加腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量，抑制腎小管重吸收鈉離子和氯離子，具利尿作用；③改善COPD患者膈肌收縮力，減少呼吸肌疲勞。臨床上茶堿雖然被列為支氣管擴(kuò)張藥，但實(shí)際上其支氣管擴(kuò)張效應(yīng)較弱，其對(duì)于氣流受限性疾病的治療作用，可能主要是通過(guò)茶堿的非支氣管擴(kuò)張效應(yīng)[2]。

3 治療COPD藥物的應(yīng)用原則

3.1 白三烯受體阻斷藥

①白三烯受體阻斷藥暫不宜應(yīng)用于急性發(fā)作的治療，不宜突然代替腎上腺皮質(zhì)激素，也不適用解除哮喘急性發(fā)作時(shí)的支氣管痙攣；②白三烯受體阻斷藥起效時(shí)間慢，作用較弱（相當(dāng)于色甘酸鈉），一般連續(xù)應(yīng)用4周后才見(jiàn)療效，且有蓄積性，僅適用于輕、中度哮喘和穩(wěn)定期的控制，或合并應(yīng)用以減少腎上腺皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)藥的劑量；③在治療哮喘上不宜單獨(dú)應(yīng)用，對(duì)12歲以下兒童、妊娠、哺乳期婦女宜在權(quán)衡利弊后慎用；④高濃度的扎魯司特可抑制肝藥酶CYP1A2，競(jìng)爭(zhēng)性抑制氨茶堿的分解，使茶堿血藥濃度升高，故與茶堿聯(lián)用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)茶堿的血漿濃度。

3.2 ICSs

①I(mǎi)CSs為控制呼吸道炎癥的預(yù)防性用藥，起效緩慢且須連續(xù)、規(guī)律應(yīng)用2 d以上方能充分發(fā)揮，因此即使是患者在無(wú)癥狀時(shí)仍應(yīng)常規(guī)使用。②ICSs僅能較低程度地起到應(yīng)急性支氣管擴(kuò)張作用，且給藥后有一定的潛伏期，在哮喘發(fā)作時(shí)不能立即奏效，不應(yīng)作為哮喘急性發(fā)作的首選藥。對(duì)哮喘急性發(fā)作和支氣管平滑肌痙攣者宜合并應(yīng)用β2受體激動(dòng)藥，以盡快松弛支氣管平滑肌。③初始劑量宜小，維持量因人而異。當(dāng)嚴(yán)重哮喘或哮喘持續(xù)發(fā)作時(shí)，可考慮給予全身性激素治療，待緩解后改為維持量或轉(zhuǎn)為吸入給藥。④ICSs長(zhǎng)期、高劑量應(yīng)用時(shí)，可能發(fā)生全身反應(yīng)，包括腎上腺皮質(zhì)功能低下、兒童青少年發(fā)育遲緩、骨內(nèi)礦物質(zhì)密度減少、白內(nèi)障和青光眼。雖上述反應(yīng)發(fā)生的可能性和程度遠(yuǎn)小于口服治療，但對(duì)長(zhǎng)期接受ICSs治療的患兒建議定期監(jiān)測(cè)身高。另外，從口服激素治療轉(zhuǎn)為吸入丙酸氟替卡松治療的患者有可能出現(xiàn)腎上腺功能減退，所以應(yīng)特別小心，并定期監(jiān)測(cè)其腎上腺皮質(zhì)功能。⑤對(duì)于患有活動(dòng)性肺結(jié)核者和肺部真菌、病毒感染者，兒童、妊娠及哺乳期婦女慎用ICSs。如發(fā)生感染，則應(yīng)首先給予抗生素，但須在用藥前采樣進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)。⑥鑒于少數(shù)患者在用藥后發(fā)生聲音嘶啞和口腔咽喉部位的念珠菌感染，噴ICSs后應(yīng)立即采用氯化鈉溶液漱口，以減少進(jìn)入體內(nèi)的藥物數(shù)量和口腔真菌繼發(fā)感染的機(jī)會(huì)。⑦聯(lián)合應(yīng)用茶堿等磷酸二酯酶抑制劑時(shí)建議進(jìn)行血漿藥物濃度監(jiān)測(cè)。⑧對(duì)于哮喘者，在癥狀控制后應(yīng)逐漸停止氣霧劑給藥，一般在用藥后4～5 d緩慢減量。吸入ICSs后可能發(fā)生反常性的支氣管痙攣伴哮喘加重，此時(shí)應(yīng)立即吸入速效和短效ICSs[14]，并立即停用ICSs，如有必要，選用另一種替換療法。

3.3 黏液調(diào)節(jié)劑

①司坦類(lèi)黏液調(diào)節(jié)劑均有對(duì)消化道產(chǎn)生刺激的癥狀，常見(jiàn)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、食欲不振、胃灼熱、胃腸出血或味覺(jué)異常，有時(shí)出現(xiàn)頭暈、頭痛、皮疹等不良反應(yīng)。故對(duì)消化道潰瘍者慎用。②黏液調(diào)節(jié)劑可致肝功能障礙或心臟衰竭者惡化，對(duì)心、肝功能不全者應(yīng)慎用。③鑒于被稀釋后的痰液借助咳嗽反射而排出，在使用司坦類(lèi)黏液調(diào)節(jié)劑后暫緩繼用強(qiáng)效鎮(zhèn)咳劑，以免被稀釋的痰液堵塞氣道[15]。

3.4 磷酸二酯酶抑制劑（茶堿）

①多索茶堿對(duì)急性心肌梗死者禁用，且不得與其他黃嘌呤類(lèi)藥物合用，與麻黃堿或其他擬腎上腺素藥合用須慎重。②二羥丙茶堿對(duì)活動(dòng)性消化潰瘍和未經(jīng)控制的驚厥性疾病患者禁用；對(duì)哮喘急性嚴(yán)重發(fā)作的患者不宜選用；對(duì)高血壓或消化道潰瘍出血史患者慎用；大劑量時(shí)可致中樞興奮，預(yù)服鎮(zhèn)靜藥可防治。③茶堿緩釋片和氨茶堿對(duì)茶堿類(lèi)藥物過(guò)敏者禁用；對(duì)急性心肌梗死、嚴(yán)重心肌炎、活動(dòng)性消化潰瘍者、驚厥者禁用；對(duì)心律失常、青光眼、充血心力衰竭、肺源性心臟病者、高血壓、冠心病、嚴(yán)重低血氧癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者、妊娠及哺乳期婦女慎用。④氨茶堿80%～90%在體內(nèi)被肝臟的混合功能酶代謝，而老年人的肝血流量明顯降低，65歲老年人的肝血流量?jī)H為年輕人的40%～50%；肝藥酶的活性也隨年齡的增長(zhǎng)而下降，功能性肝細(xì)胞也減少，因此肝功能都有不同程度的降低，半衰期因此延長(zhǎng)。所以，老年人服用氨茶堿后容易較快出現(xiàn)氨茶堿中毒，表現(xiàn)為煩躁、嘔吐、憂郁、記憶力減退、定向力差、心律紊亂、血壓急驟下降等現(xiàn)象，甚至死亡。上述反應(yīng)老年人較中青年人敏感，且容易發(fā)生。因此，對(duì)于急性心肌梗死、低血壓、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者禁用。用藥前，一定要仔細(xì)詢問(wèn)氨茶堿的用藥史，小劑量試用。一旦發(fā)現(xiàn)患者有胃部不適或興奮失眠，可用地西泮、復(fù)方氫氧化鋁等藥物來(lái)對(duì)抗或停藥。⑤茶堿類(lèi)藥物易引起胃腸道不良反應(yīng)，餐后服用可減輕胃腸刺激，同時(shí)應(yīng)注意避免飲用咖啡、茶、可口可樂(lè)等飲料。⑥應(yīng)用茶堿或茶堿控釋片（舒弗美）、氨茶堿、膽茶堿、二羥基茶堿（喘定）等，由于其可提高腎血流量，具利尿作用，使尿量增加而易致脫水，從而出現(xiàn)口干、多尿或心悸，而哮喘者又往往伴有血容量較低，因此應(yīng)適量補(bǔ)充液體，多喝水或桔汁，至少每日2 000 mL[15]。

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