698例藥物不良反應(yīng)報(bào)告分析

徐 紅

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院中心藥房，南京 210008

2010年我國(guó)藥品不良反應(yīng)事件報(bào)告數(shù)量達(dá)692904份，與2009年相比同比增長(zhǎng)8.4%，藥品不良反應(yīng)危害相當(dāng)嚴(yán)重。本文通過(guò)我院698例ADR報(bào)告回顧性統(tǒng)計(jì)分析、討論，提示廣大醫(yī)務(wù)工作者積極探索ADR，并將藥物對(duì)患者造成的損害降至最低程度，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料來(lái)源與方法

資料來(lái)自我院搜集整理的2010年ADR報(bào)告698份。運(yùn)用Excel軟件對(duì)患者的性別、給藥途徑、分級(jí)及預(yù)后、藥物類別、數(shù)量及ADR涉及器官和主要臨床表現(xiàn)等信息分類統(tǒng)計(jì)分析，并計(jì)算ADR發(fā)生例次較高的藥品與其用藥頻度（DDDs）的比值（主要類別代表）。規(guī)定日劑量（DDD）參考《新編藥物學(xué)》第16版推薦的成人常規(guī)日劑量高限值或藥品說(shuō)明書(shū)擬定。DDDs＝年消耗總劑量／DDD值，其含義為以DDD為單位的某藥品的消耗量。

2 ADR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的網(wǎng)上ADR呈報(bào)系統(tǒng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源于衛(wèi)生部公布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，將ADR分為四類:一般程度、嚴(yán)重程度、新的一般程度和新的嚴(yán)重程度。一般程度是指輕微的藥品不良反應(yīng)癥狀或疾病，只造成病人短暫損害，停藥后很快好轉(zhuǎn)，不需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間等情況；嚴(yán)重程度則是指危及生命，甚至導(dǎo)致死亡或?qū)е嘛@著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷，產(chǎn)生致癌、致畸、致出生缺陷，導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)或其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的反應(yīng)。新的一般程度則是指出現(xiàn)藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的或與說(shuō)明書(shū)的描述不一致的輕微癥狀；新的嚴(yán)重程度則指出現(xiàn)的不良反應(yīng)的癥狀其發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說(shuō)明書(shū)描述更嚴(yán)重的情況。

3 結(jié) 果

3.1 患者基本概況

698例ADR報(bào)告中，男性328例（46.99%）；女性370例（53.01%）。年齡最小10月，最大94歲。

3.2 給藥途徑

698例中靜脈給藥包括靜脈滴注和靜脈肌注528例（75.64%），口服給藥 142例（20.34%），注射給藥 17例（2.44%），其他給藥 11例（1.58%）。

3.3 ADR分級(jí)及預(yù)后

一般嚴(yán)重程度589例，嚴(yán)重程度51例，新的一般程度56例，新的嚴(yán)重程度2例?；颊呓?jīng)停藥、對(duì)癥、抗過(guò)敏等治療后迅速好轉(zhuǎn)或治愈。預(yù)后好轉(zhuǎn)413例，治愈285例，無(wú)死亡病例。

3.4 引起ADR的藥物種類及其構(gòu)成比

引起ADR的藥物主要分布在抗感染藥、循環(huán)系統(tǒng)藥、抗腫瘤藥、中成藥以及消化系統(tǒng)等其他藥品類。其中抗感染藥是引發(fā)ADR最多的種類，出現(xiàn)264例，占37.82%，左氧氟沙星和莫西沙星是其引起ADR最多的兩種藥。循環(huán)系統(tǒng)藥有113例，占16.19%，排在第二位，其中氨甲環(huán)酸注射液和前列地爾注射液是引起ADR最多的兩種藥?？鼓[瘤藥排在第三位，出現(xiàn)92例，占13.18%，異環(huán)磷酰胺和鹽酸多柔比星是引起ADR最多的兩種藥。中成藥出現(xiàn)了89例，占12.75%，七葉皂苷鈉和銀杏達(dá)莫是引起ADR最多的兩種藥。其他各類藥有140例ADR，占 20.06%。

3.5 ADR的臨床表現(xiàn)

ADR的臨床表現(xiàn)以皮膚及附件損害最常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、面色潮紅、紅腫等；其次為消化系統(tǒng)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，較嚴(yán)重為肝功能損害。ADR涉及的器官系統(tǒng)分類及主要臨床表現(xiàn)見(jiàn)表1。

表1 ADR涉及的器官系統(tǒng)分類及主要臨床表現(xiàn)

4 分析與討論

4.1 藥物種類及構(gòu)成

698例ADR涉及9大類172個(gè)藥品，抗感染藥物264例(37.82%)居首，抗微生物藥物中頭孢菌素類和喹諾酮類出現(xiàn)頻次最高?？垢腥舅幾笱醴承鞘且餉DR的第一位藥物，有73例（10.46%），在報(bào)告例數(shù)最多的抗感染藥物中，喹諾酮類及頭孢類藥物引起ADR分別為97例 （36.74%）和66例（25.00%）。此類ADR相對(duì)發(fā)生率高的藥物是左氧氟沙星、莫西沙星。

其次循環(huán)系統(tǒng)ADR35種藥物113例（16.19%），位居第二。循環(huán)系統(tǒng)藥種類龐大，主要包括凝血；血脂、血糖、血氨代謝；抗心律失常；舒張血管擴(kuò)張血容量以及改善腦部循環(huán)等藥物。此類ADR相對(duì)發(fā)生率高的藥物氨甲環(huán)酸注射液、前列地爾注射液，見(jiàn)表1。

抗腫瘤藥23種92例（13.18%），位居第三，主要包括烷化劑類、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、植物生物堿等，此類ADR相對(duì)發(fā)生率高的藥物異環(huán)磷酰胺、鹽酸多柔比星。

4.2 ADR發(fā)生構(gòu)成比高的藥物

4.2.1 抗感染藥物 抗微生物是治療感染性疾病的重要藥物，ADR的例數(shù)和涉及品種均居首位，喹諾酮類藥物因其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、不需皮試、組織滲透性好等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床，ADR也不斷升高。左氧氟沙星在喹諾酮類藥物中引起的ADR最多，其次是莫西沙星和環(huán)丙沙星。另外，頭孢菌素類和青霉素類抗菌作用相似，但ADR遠(yuǎn)比青霉素類藥物多，其原因可能是臨床對(duì)青霉素類引起的過(guò)敏反應(yīng)警惕性較高，措施齊全，而對(duì)頭孢菌素類認(rèn)識(shí)不足，提示在該類藥物使用前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史、做皮試，對(duì)高敏體質(zhì)患者和特殊患者重點(diǎn)監(jiān)護(hù)?？垢腥舅幬锝Y(jié)構(gòu)復(fù)雜、品種多、臨床應(yīng)用范圍廣和使用頻率高及不合理用藥問(wèn)題仍然是醫(yī)院抗微生物管理工作的重點(diǎn)。

4.2.2 循環(huán)系統(tǒng) 循環(huán)系統(tǒng)用藥種類繁多，包括作用于血管、心臟器官等組織的藥物；作用于血細(xì)胞、血液中酶的藥物以及一些調(diào)節(jié)血液成分含量的藥物。由表1可知，凝血藥物氨甲環(huán)酸注射液ADR較多，其次為前列地爾注射液。氨甲環(huán)酸注射液主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血，引起的ADR多為消化系統(tǒng)反應(yīng)，可能與其作用機(jī)理有關(guān)。前列地爾有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、動(dòng)脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成及免疫復(fù)合物的作用，并能擴(kuò)張外周和冠脈血管。其ADR較多，尤以靜脈炎突出，這是因?yàn)榍傲械貭柎碳ぱ埽瑫?huì)產(chǎn)生5-羥色胺和緩激肽，從而產(chǎn)生致炎、致痛作用。正確保存使用的前列地爾，靜脈應(yīng)用時(shí)也可能有少量的PGE1滲漏至脂微球載體外，局部刺激血管，引起輕微的外周靜脈炎。

4.2.3 抗腫瘤藥 抗腫瘤藥中烷化劑類ADR發(fā)生率最高，達(dá)到24例（26.09%）；其次是抗生素抗腫瘤藥和鉑類配合物，分別為17.39%和16.30%。在烷化劑類抗腫瘤藥中，異環(huán)磷酰胺因其抗瘤譜廣，對(duì)多種腫瘤疾病均有很好療效，目前廣泛使用。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制、惡心、嘔吐等，可能與其作用機(jī)理有關(guān)，因?yàn)楫惌h(huán)磷酰胺主要是在進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)CYP450酶的氧化，得到相關(guān)中間產(chǎn)物而發(fā)揮作用。鹽酸多柔比星抗瘤譜廣，療效高，其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、白細(xì)胞減少，最嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)在本次分析中未出現(xiàn)。在鉑類配合物中，順鉑能與DNA結(jié)合形成鏈內(nèi)、鏈間交叉連結(jié)，從而破壞DNA的功能，阻止DNA復(fù)制，高濃度時(shí)也抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成。它抗瘤譜較廣，引起的ADR亦多，常見(jiàn)有骨髓抑制，腎毒性可造成腎小管壞死，神經(jīng)毒性及消化道毒性反應(yīng)等。因此在化療的同時(shí)，宜采用水化措施，應(yīng)用利尿劑等減輕腎毒性。

4.2.4 中藥制劑 中藥制劑引起的ADR 89例（12.75%）居第四，其中七葉皂苷鈉、銀杏達(dá)莫和生脈注射液靠前。此外，引起ADR的中藥制劑很多都是注射劑，原因可能有:一是中藥注射劑中有效成分復(fù)雜，藥材質(zhì)量不穩(wěn)定，某些含蛋白質(zhì)或生物大分子物質(zhì)易作為過(guò)敏原引起過(guò)敏反應(yīng)；二是中藥制劑的純度與中藥材質(zhì)量、提取工藝、添加劑等有關(guān)，特別是制劑中難以除盡的雜質(zhì)，是引起ADR的重要原因；三是不同廠家的質(zhì)控水平參差不齊，且在炮制、運(yùn)輸、儲(chǔ)存中發(fā)生理化性質(zhì)的變化，其降解產(chǎn)物及雜質(zhì)或不溶性微粒難以控制，極易引起寒顫、發(fā)熱、哮喘、胸悶、心慌，甚至過(guò)敏性休克的變態(tài)反應(yīng)；四是由于中藥制劑具有作用范圍廣的特點(diǎn)，治療時(shí)利用其中一種或兩種作用，其它作用則成為不良反應(yīng)；五是中藥注射劑除其自身的原因外，還有一部分是不合理用藥（包括不對(duì)癥、超劑量、隨意聯(lián)用、不按說(shuō)明書(shū)規(guī)定的液體或用量稀釋、滴速過(guò)快等）所致，以及配伍過(guò)程中pH值的變化。

4.3 ADR的相對(duì)發(fā)生率

由表2可見(jiàn)ADR發(fā)生例數(shù)最高的是抗感染藥左氧氟沙星73例居首、莫西沙星第四，DDDs分別是第一、第二，ADR例數(shù)/DDDs比值分別排第九、第八，說(shuō)明抗感染藥用藥頻度很高，臨床使用范圍很廣所致。而抗腫瘤藥異環(huán)磷酰胺、鹽酸多柔比星ADR發(fā)生例數(shù)分別是22例、排第四和10例排第七，但DDDs分別排第十、第九，ADR例數(shù)/DDDs比值分別是第一、第二，說(shuō)明抗腫瘤藥用藥頻度最低，而其ADR相對(duì)發(fā)生率最高。

4.4 減少ADR發(fā)生率的措施

近年來(lái)ADR發(fā)生率不斷升高，必須采取有效的方法來(lái)減少ADR的發(fā)生。在臨床用藥中，可以從以下幾方面來(lái)防止ADR的發(fā)生:①對(duì)于醫(yī)務(wù)人員:應(yīng)熟悉具體藥物的不良反應(yīng)資料，特別是剛上市或新引進(jìn)的藥物，多閱讀藥物說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)資料。②注意給藥方法:臨床上應(yīng)根據(jù)患者病情選擇合適的給藥方式，盡量減少靜脈給藥方式的比率。③注意給藥過(guò)程監(jiān)測(cè):化療藥物多用靜脈給藥方式，藥物作用及ADR出現(xiàn)迅速?gòu)?qiáng)烈如紫杉醇的超敏反應(yīng)，要嚴(yán)密觀察最初給藥后10 min有無(wú)呼吸困難、低血壓、血管神經(jīng)性水腫等。為預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，必要時(shí)行糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和組胺H2受體拮抗劑的預(yù)處理。④加強(qiáng)抗感染藥物的合理使用:減少或避免預(yù)防用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、聯(lián)合用藥過(guò)多、療程過(guò)長(zhǎng)等情況。如有的患者有多種臟器的疾病，在服用多種藥物時(shí)，可能因藥物間的相互作用而引起不良反應(yīng)。⑤加強(qiáng)中藥制劑的合理使用:注意中藥注射劑的穩(wěn)定性、藥品純度，消除臨床上中藥注射劑存在的大量濫用、重復(fù)給藥、儲(chǔ)藏保管不當(dāng)、不當(dāng)聯(lián)合用藥。⑥加強(qiáng)中藥生產(chǎn)質(zhì)量管理:根據(jù)不同中藥的成分、不同品種制定出具有可操作性的生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使其既可保證質(zhì)量，又能有效避免ADR的發(fā)生。⑦加強(qiáng)ADR事件的監(jiān)測(cè)報(bào)告:應(yīng)增強(qiáng)臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)ADR的責(zé)任意識(shí)，完善相關(guān)監(jiān)測(cè)報(bào)告流程，在醫(yī)院落實(shí)考核獎(jiǎng)懲制度，舉辦專題講座和宣傳工作，實(shí)施藥師查房制度，提高醫(yī)院ADR的監(jiān)測(cè)質(zhì)量。另外，上報(bào)后的反饋工作也應(yīng)得到重視，以提供和完善藥物的安全性資料，避免或減輕潛在的ADR。同時(shí)，有條件的情況下開(kāi)展血藥濃度測(cè)定，提高ADR的監(jiān)測(cè)水平，促進(jìn)臨床合理用藥。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前常見(jiàn)的ADR分析是統(tǒng)計(jì)ADR的例數(shù)，很少考慮ADR嚴(yán)重程度和ADR發(fā)生率的問(wèn)題，從臨床用藥安全性的角度來(lái)看，ADR發(fā)生率和嚴(yán)重程度的影響更為重要。要減少ADR就要掌握影響ADR的因素，做到在使用時(shí)嚴(yán)格控制藥物的適應(yīng)癥、注意不良反應(yīng)、配伍禁忌及不同患者、不同病情、不同藥物的防范措施，盡可能避免或減少ADR的發(fā)生，保障臨床用藥安全、有效、合理。此外，醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)提高對(duì)藥物ADR及ADR報(bào)告機(jī)制的全面認(rèn)識(shí)，開(kāi)展全方位的監(jiān)測(cè)工作，提高ADR的報(bào)告質(zhì)量，為發(fā)布藥品安全性預(yù)警提供條件。應(yīng)用中藥時(shí)堅(jiān)持辨證論治原則，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，嚴(yán)格控制劑量，消除“中藥是純天然藥物，完全沒(méi)有毒副作用、沒(méi)有不良反應(yīng)”的誤區(qū)，加強(qiáng)中藥注射劑的合理使用宣傳，盡可能將ADR 發(fā)生率降到最低。