環(huán)孢素治療難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病

張云平 吳文忠 陳亞峰 周志剛 黃文娟

（江蘇宜興市人民醫(yī)院血液科，江蘇 宜興 214200）

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種以外周血和骨髓、淋巴組織中成熟小淋巴細(xì)胞惡性克隆性增殖為主要臨床特征的慢性惡性血液病。WHO在2001年規(guī)定CLL都為B細(xì)胞性的[1]。CLL為一種慢性惰性病程，目前不能用藥治愈，而且早期治療不能延長患者生存期[2]。故患者出現(xiàn)治療指征時才需治療。一般治療藥物包含腎上腺皮質(zhì)激素、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱、美羅華等藥物的單藥或者聯(lián)合用藥治療。既往經(jīng)過多次常規(guī)治療后仍病情進(jìn)展的患者一般預(yù)后較差，且經(jīng)過長期疾病生存和治療后患者免疫功能、機能狀態(tài)多欠佳，臨床用藥治療困難。本文通過2例晚期患者采用環(huán)孢素A治療，觀察其治療后反應(yīng)，探討環(huán)孢素A對CLL的治療效果及其治療機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2例2006年08月至2010年10月在我院治療的CLL患者，2例患者均為男性，一位患者年齡68歲，一位患者年齡56歲，2例患者均診斷明確，在我院及蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院檢查血常規(guī)、外周血和骨髓免疫分型、染色體檢查符合典型CLL特征。2例患者在治療前均有B組癥狀。在使用環(huán)孢素治療前1例患者接受過包含氟達(dá)拉濱和利妥昔單抗為主的化療治療，1例患者接受過烷化劑為主的化療治療。2例患者化療后CLL曾經(jīng)控制一段時間，但本組治療前病情有加重，再次治療效果不佳。2例患者資料相見表1。

1.2 治療方法

2例患者均予以環(huán)孢素5mg/（kg·d）劑量治療，分兩次口服，監(jiān)測血藥濃度，同時根據(jù)患者的反應(yīng)及藥物耐受程度調(diào)整劑量。觀察治療前后患者的癥狀、肝脾觸診情況、血常規(guī)指標(biāo)、骨髓涂片、肝腎功能、流式細(xì)胞儀檢測外周血及骨髓中CD5與CD19共陽性細(xì)胞比例。

2 結(jié) 果

2.1 療效

例1患者高齡，治療前癥狀較重，乏力、血便、盜汗明顯，予以美羅華+新鮮冰凍血漿+大劑量加強龍治療后患者精神癥狀無好轉(zhuǎn)，血便較治療前加重，觀察1個月血細(xì)胞仍無恢復(fù)，其他治療根本不能耐受，結(jié)合淋巴細(xì)胞免疫功能提示CD4/CD8比例0.21，嚴(yán)重倒置，故予以環(huán)孢素口服實驗性治療，口服兩周后患者血細(xì)胞較前明顯上升，尤其以血紅蛋白和血小板上升明顯，基本接近正常，便稍有好轉(zhuǎn)，但仍有黏液便，有時有腹痛，食欲仍欠佳。復(fù)查腸鏡提示息肉仍巨大，在聯(lián)合G-CSF使用升白細(xì)胞基礎(chǔ)上行手術(shù)切除治療，手術(shù)順利，術(shù)后四天起繼續(xù)維持環(huán)孢素5mg/（kg·d）口服治療，術(shù)后兩周患者脫離細(xì)胞生物因子使用，血常規(guī)檢查提示三系均恢復(fù)正常，肝脾檢查較前明顯縮小。環(huán)孢素口服兩月左右，患者因食欲不佳自行快速減少環(huán)孢素用量，檢測血常規(guī)提示血小板中度下降，血紅蛋白、白細(xì)胞輕度減低，予以提高環(huán)孢素用量后三系又有上升，恢復(fù)至正常。目前已監(jiān)測13個月余，患者血常規(guī)持續(xù)在正常范圍，無不良主訴，淋巴結(jié)無腫大。乳酸脫氫酶治療前中度升高，治療后目前持續(xù)正常水平。外周血和骨髓檢查CD5和CD19共陽性細(xì)胞維持于10-4級別。其病情評估目前持續(xù)完全緩解中[3]（表2）。例2患者治療時一般情況相對較好，稍有乏力盜汗，血常規(guī)檢查提示三系進(jìn)行性下降，淋巴細(xì)胞比例進(jìn)行性上升?；颊呓?jīng)濟(jì)困難，拒絕使用美羅華。淋巴細(xì)胞免疫功能檢查提示CD4/CD8比例為0.62，有倒置。在例1患者治療有效的基礎(chǔ)上給予本患者同樣環(huán)孢素方案的口服治療，治療1個月后患者三系均明顯上升，乏力明顯好轉(zhuǎn)，骨髓CD5和CD19共陽性細(xì)胞減少，目前監(jiān)測隨訪6個月病情穩(wěn)定[3]（表3）。

表1 2例CLL患者的特征及既往治療史

表2 例1患者環(huán)孢素治療前后的血常規(guī)變化

表3 例2患者環(huán)孢素治療前后的血常規(guī)變化

2.2 治療相關(guān)副反應(yīng)

例1患者主要表現(xiàn)為納差，監(jiān)測肝腎功能未有明顯異常，牙齦無明顯腫脹疼痛，予以中藥調(diào)理開胃治療后患者飲食基本不受限制，能夠耐受。例2患者有一過性牙齦增生，輕度肝損傷，予以保肝治療后好轉(zhuǎn)，配合保肝藥物聯(lián)合口服治療基礎(chǔ)上能夠耐受，無其他明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

CLL是一種慢性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前治療CLL的方法和藥物多種。其一線治療一般為以包含氟達(dá)拉濱為主的聯(lián)合化療。近來，利妥昔單克隆抗體作為CLL治療的主要用藥，臨床治療效果明顯提高。有報道[4]對氟達(dá)拉濱耐藥的CLL患者經(jīng)3個療程的利妥昔單克隆抗體聯(lián)合大劑量甲潑尼龍治療后，總有效率在90%以上。但至今尚無治愈的方法，臨床只能控制疾病進(jìn)展。其病情的預(yù)后有賴于患者的臨床分期、是否存在與疾病進(jìn)展相關(guān)的臨床特征和分子遺傳學(xué)改變。與患者的年齡也密切相關(guān)[5]。預(yù)后差患者的關(guān)鍵特點是疾病進(jìn)展[6]。老年性CLL無關(guān)死亡和繼發(fā)性惡性腫瘤為主要死亡原因，青年組死亡原因與白血病直接相關(guān)。大多數(shù)CLL患者有獲得性免疫缺陷，對老年患者，尤其既往經(jīng)過嘌呤類似物和或烷化劑治療過的患者，感染風(fēng)險明顯增加，多數(shù)患者最終因為感染控制不佳而生命終結(jié)。本院幾位老年CLL患者最終因為肺部感染不能控制呼吸衰竭致死。在CLL進(jìn)展期，不僅有白血病B細(xì)胞引起體液免疫異常，伴隨T細(xì)胞功能缺陷的頻率增加[7]。白血病B細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），高水平的TGF-β導(dǎo)致CD4與CD8T細(xì)胞比例逆轉(zhuǎn)[7]。在臨床，CsA為治療再障的一線藥物。有多種文獻(xiàn)報道，在再障患者CsA治療有效者存在T細(xì)胞分布紊亂現(xiàn)象，即CD4細(xì)胞減少，CD8細(xì)胞增多，治療后T細(xì)胞分布恢復(fù)正常[8]。本文兩例既往經(jīng)過治療的CLL患者進(jìn)展，均出現(xiàn)三系減低，尤其以血小板和血紅蛋白減少為主，均有明顯的CD4細(xì)胞和CD8比例倒置，予以CsA治療后均有顯著效果，提示CLL患者晚期可能伴隨白血病B細(xì)胞增殖釋放免疫抑制因子，如TGF-β、CD27分子等，進(jìn)一步激發(fā)免疫異常介導(dǎo)血細(xì)胞減低。而且，對于老年進(jìn)展難治患者，化療耐受性差，CsA口服不良反應(yīng)較少，可行性較大。當(dāng)然，目前病例數(shù)較少，監(jiān)測時間較短，CsA治療CLL總的有效率還有待進(jìn)一步觀察，當(dāng)然，其治療機制還有待實驗室的進(jìn)一步驗證和發(fā)現(xiàn)。

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