全腸外營養(yǎng)液臨床配制穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)

鄭 越

(中國人民解放軍第309醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，北京 100091)

全腸外營養(yǎng)制劑(total parenteral nutrition，TPN)是將機(jī)體所需的營養(yǎng)素按一定的比例和速度以靜脈滴注方式直接輸入體內(nèi)的注射劑，臨床上主要用于不能通過胃腸道攝取營養(yǎng)物質(zhì)的危重患者。腸外營養(yǎng)制劑在為患者補(bǔ)充所需營養(yǎng)、促進(jìn)傷口愈合、增加機(jī)體抵抗力等方面的臨床治療中都取得了顯著效果，已成為醫(yī)療工作中不可缺少的治療方法之一[1]。近幾年來，臨床配制的腸外營養(yǎng)液中大多使用混合糖電解質(zhì)注射液替代葡萄糖注射液作為能量補(bǔ)充劑，以更好滿足患者的營養(yǎng)需求。但TPN的組成成分復(fù)雜，混合糖電解質(zhì)注射液除含有葡萄糖和果糖外還含有氯化鈉、硫酸鋅、檸檬酸等多種成分，這些藥物成分的混合很可能會(huì)對(duì)TPN的穩(wěn)定性造成影響。為了更加安全、有效、合理地使用TPN，本試驗(yàn)探討了混合糖電解質(zhì)注射液對(duì)全腸外營養(yǎng)液穩(wěn)定性的影響，以供臨床擬訂TPN處方作參考。

1 儀器與試藥

HS－1800－u型潔凈工作臺(tái);靜脈營養(yǎng)輸液袋(山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司);PB－10型pH酸度計(jì)(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司);SMC－30B型滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀(天河醫(yī)療儀器有限公司);IX51型倒置光學(xué)顯微鏡(OLYMPUS公司);DP71圖像分析儀(OLYMPUS公司);7600型全自動(dòng)生化分析儀(HITACHI公司)。8.5%復(fù)方氨基酸注射液18AA－Ⅱ(批號(hào)為80DA010)，20% 中 /長鏈 (C8～24)脂肪乳注射液(批號(hào)為80DA062)，注射用水溶性維生素(批號(hào)為80CK53302)，脂溶性維生素注射液Ⅱ(批號(hào)為80CI55401)，多種微量元素注射液Ⅱ(批號(hào)為80CM547)，丙氨酰谷氨酰注射液(批號(hào)為80DA109)，均為華瑞制藥有限公司產(chǎn)品;混合糖電解質(zhì)注射液(江蘇正大豐海有限公司，批號(hào)為1001102);15%氯化鉀注射液(北京益民藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20100130);10%葡萄糖注射液(批號(hào)為09120591)，0.9%氯化鈉注射液(批號(hào)為09061594)，為浙江濟(jì)民制藥有限公司產(chǎn)品。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方

參考日常配制的TPN液擬訂兩種處方，作為試驗(yàn)組和對(duì)照組，詳見表1和表2。

表1 全腸外營養(yǎng)液的組成(mL)

表2 混合糖電解質(zhì)注射液的組成成分及其含量

2.2 配制方法

TPN由專業(yè)人員按照嚴(yán)格的無菌操作規(guī)程配制，各成分混合順序如下[2]:將多種微量元素注射液Ⅱ加入8.5%復(fù)方氨基酸注射液18AA－Ⅱ中;將丙氨酰谷氨酰注射液與上述溶液混合;對(duì)照組將氯化鉀注射液加入10%葡萄糖注射液中，試驗(yàn)組將氯化鉀注射液加入到混合糖電解質(zhì)注射液中;將8.5%復(fù)方氨基酸注射液18AA－Ⅱ分別與混合糖電解質(zhì)注射液和葡萄糖注射液轉(zhuǎn)入3 L靜脈營養(yǎng)液輸液袋中;用脂溶性維生素注射液Ⅱ溶解注射用水溶性維生素粉針后加入20%中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)中;用肉眼檢查脂肪乳和維生素的混合液無沉淀和變色情況后再將其移入靜脈營養(yǎng)液輸液袋中;排氣，輕輕搖動(dòng)靜脈營養(yǎng)液輸液袋中的混合物，備用。

2.3 穩(wěn)定性考察

2.3.1 外觀性狀

肉眼觀察4組TPN液48 h內(nèi)的外觀，結(jié)果均為乳白色液體，無變色、分層、渾濁或沉淀產(chǎn)生。

2.3.2 pH

使用pH酸度計(jì)測(cè)定每組TPN液在0～48 h內(nèi)的pH;結(jié)果見表3?？梢妼?duì)照組和試驗(yàn)組的pH在48 h內(nèi)并沒有發(fā)生明顯變化，試驗(yàn)組的pH平均值為5.64，對(duì)照組為5.98。

表3 兩組pH變化情況

2.3.3 不溶性微粒數(shù)

按2005年版《中國藥典(二部)》附錄不溶性微粒檢查法中的顯微計(jì)數(shù)法[3]，對(duì)配制的TPN液中不溶性微粒數(shù)進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表4。2005年版《中國藥典(二部)》規(guī)定，采用顯微計(jì)數(shù)法測(cè)定標(biāo)示裝量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液，每1 mL中含有10 μm以上的微粒不得過12粒，含25 μm以上的微粒不得過2粒。試驗(yàn)組10 μm 以上的微粒在4 h后達(dá)到24粒，已超出了規(guī)定，而且觀察到的不溶性微粒呈不規(guī)則的黑色塊體(圖 1)。

圖1 光學(xué)顯微鏡(10×10)下試驗(yàn)組4 h時(shí)觀察到的不溶性微粒(μm)

表4 兩組TPN液不溶性微粒數(shù)平均值經(jīng)時(shí)變化(粒/mL)

2.3.4 脂肪乳劑顆粒

用顯微鏡觀察4組TPN液中脂肪乳顆粒的變化，并拍照記錄，結(jié)果見圖2。光學(xué)顯微鏡(10×60)下脂肪乳顆粒經(jīng)時(shí)變化情況顯示，試驗(yàn)組脂肪顆粒變化比對(duì)照組更明顯。剛配制的試驗(yàn)組和對(duì)照組的TPN中脂肪乳顆粒大小均勻且粒徑較小，其直徑隨放置時(shí)間的延長明顯增大。對(duì)照組TPN中的脂肪顆粒在24 h內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，經(jīng)時(shí)變化不明顯，12 h后絕大部分粒徑在5 μm以下。試驗(yàn)組在4 h以后脂肪顆粒明顯增大且不均勻，其中8 h則觀察到脂肪顆粒聚集增大的現(xiàn)象;12 h后可見大量粒徑10 μm以上的脂肪顆粒甚至有粒徑20 μm以上脂肪顆粒出現(xiàn);24 h可見脂肪粒破裂成小粒徑顆粒。

圖2 兩組脂肪乳劑顆粒經(jīng)時(shí)變化顯微圖(10×60)

2.3.5 滲透壓

使用滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀測(cè)定樣品溶液的滲透壓值，結(jié)果見圖3。成人TPN液中心靜脈輸注總滲透壓應(yīng)小于1200 mOsm/L(3096kPa)，外周靜脈輸注總滲透壓應(yīng)小于900mOsm/L(2322kPa)[4]。試驗(yàn)組的滲透壓值高出對(duì)照組約100 mOsm/L，平均滲透壓為637.1 mOsm/L，而對(duì)照組平均滲透壓為 549.6 mOsm/L。

圖3 兩組TPN液滲透壓經(jīng)時(shí)變化曲線

2.3.6 電解質(zhì)含量

使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TPN液中的電解質(zhì)，結(jié)果見表5。試驗(yàn)組TPN液的各種電解質(zhì)含量明顯高于對(duì)照組，尤其是Mg2+，Ca2+，P3+含量均相差4倍以上。

表5 兩組TPN液放置24 h前后的電解質(zhì)含量(mmol/L)

3 討論

不溶性微粒對(duì)人體的危害已成共識(shí)。2005年版《中國藥典(二部)》記錄的不溶性微粒檢查法包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。與顯微計(jì)數(shù)法相比，光阻法具有速度快、靈敏度高、人為因素小的特點(diǎn)，但干擾因素多且測(cè)定的小微粒數(shù)值準(zhǔn)確度不高。有人將腸外營養(yǎng)液稀釋后用微粒分析儀(采用光阻法)測(cè)定其不溶微粒[5－6]。但本試驗(yàn)過程中，經(jīng)方法比較后發(fā)現(xiàn)光阻法不適合于乳液的測(cè)量，故采用顯微計(jì)數(shù)法。TPN液的不溶性微粒隨放置時(shí)間延長而增多[7]，本試驗(yàn)結(jié)果與此一致，特別是粒徑10 μm以上的微粒試驗(yàn)組在4 h已達(dá)24粒/mL，已超過藥典規(guī)定值。

滲透壓也是考察腸外營養(yǎng)液穩(wěn)定性的指標(biāo)之一。機(jī)體如果輸入過低滲透壓的溶液，水分子會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生溶血;如果輸入過高滲透壓的溶液，細(xì)胞內(nèi)的水分子將會(huì)逸出導(dǎo)致細(xì)胞皺縮。由于混合糖電解質(zhì)中有較多的電解質(zhì)成分，試驗(yàn)組的滲透壓略大于對(duì)照組，但仍符合對(duì)靜脈營養(yǎng)液滲透壓的安全要求。

脂肪乳劑是影響腸外營養(yǎng)液穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均相分散體系，容易發(fā)生分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、合并、破裂等變化。脂肪乳劑的配制以磷脂作乳化劑，其穩(wěn)定性由機(jī)械力和靜電排斥力共同維持。由于同一磷脂分子具有親水和疏水兩極，能夠在脂肪顆粒周圍形成保護(hù)膜，構(gòu)成機(jī)械屏障。同時(shí)，磷脂能使脂肪顆粒表面帶負(fù)電荷，產(chǎn)生－35 mV電位，構(gòu)成能量屏障，使脂肪顆粒之間互相排斥，維持脂肪乳劑的相對(duì)穩(wěn)定[7]。從24 h脂肪乳劑顆粒的觀察中可以看出:對(duì)照組和試驗(yàn)組的脂肪顆粒區(qū)別較顯著，對(duì)照組脂肪顆粒隨放置時(shí)間的延長變化不明顯，而試驗(yàn)組則觀察到脂肪顆粒增大、聚集、破裂的過程。本試驗(yàn)采用顯微鏡法檢測(cè)脂肪顆粒，具有直觀可辨的優(yōu)點(diǎn)，但人為因素影響較大，測(cè)得的數(shù)據(jù)僅代表局部范圍。應(yīng)用光散射法的原理，使用激光衍射粒度儀檢測(cè)脂肪乳類注射液，可對(duì)脂肪微粒的分布提供可靠、客觀的數(shù)據(jù)[8]。

脂肪乳劑的穩(wěn)定性易受pH、儲(chǔ)存溫度、電解質(zhì)、葡萄糖最終濃度等多種因素影響，其中pH和電解質(zhì)影響最大。pH低于5時(shí)脂肪乳喪失穩(wěn)定性，pH高于6.6時(shí)則產(chǎn)生磷酸鈣沉淀[9]。本試驗(yàn)中兩組的pH均在TPN要求的pH范圍(5～6)內(nèi)?；旌咸请娊赓|(zhì)注射液中電解質(zhì)的存在，也可能是破壞TPN穩(wěn)定性的重要原因。表5顯示，由混合糖電解質(zhì)注射液配制的試驗(yàn)組的 Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Cl－，P3+均高出對(duì)照組，特別是二價(jià)和三價(jià)離子濃度差別更明顯，Mg2+，Ca2+，P3+含量均相差4倍以上。魯秀玲[10]報(bào)道，當(dāng)溶液中的一價(jià)陽離子Na+濃度達(dá)到100 mmol/L，K+濃度達(dá)到50 mmol/L時(shí)，脂肪乳劑的穩(wěn)定性喪失;當(dāng)二價(jià)陽離子Ca2+濃度達(dá)到1.7 mmol/L，Mg2+濃度達(dá)到3.4 mmol/L時(shí)，可立即產(chǎn)生沉淀[10]。TPN液中如果加入過量的電解質(zhì)不僅會(huì)影響脂肪乳劑的穩(wěn)定性，還有可能通過使復(fù)合氨基酸產(chǎn)生鹽析，使中性或弱堿性下的鈣，鎂，鐵等離子發(fā)生沉淀，以及增加營養(yǎng)液滲透壓的作用而對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)[11－12]。因此，不建議選用混合糖電解質(zhì)替代葡萄糖作為能量補(bǔ)充劑。如果確有需要使用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制其含量以及額外加入電解質(zhì)的含量，特別是二價(jià)離子含量，而且配制后最好在4 h內(nèi)輸注。

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