新發(fā)2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化與血漿不對(duì)稱性二甲基精氨酸關(guān)系研究

朱志霧，晏桂萍，甘梅松 ，楊春霓

1.云南省曲靖市第三人民醫(yī)院內(nèi)科，云南 曲靖 655000；2.云南省曲靖市婦幼醫(yī)院產(chǎn)科，云南 曲靖 655000；3.云南省宣威市第一人民醫(yī)院內(nèi)科，云南 宣威 655400

2型糖尿病（T2DM）發(fā)病率越來(lái)越高，嚴(yán)重影響人們的身體健康，糖尿病的各種并發(fā)癥尤其是大、小血管并發(fā)癥引起的心肌梗死、缺血性腦卒中、糖尿病腎病是患者死亡的重要原因，其中，糖尿病大血管病變的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclersis，AS），因此，研究 T2DM 患者 AS 發(fā)生的原因，有助于防治其大血管并發(fā)癥。不對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）是內(nèi)源性一氧化氮合酶（NOS）抑制物。近年來(lái)研究顯示，ADMA與心血管疾病密切相關(guān)[1]。本研究通過(guò)檢測(cè)新診斷的T2DM患者的血漿ADMA濃度和觀察頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）及粥樣硬化斑塊情況，探討AS與ADMA濃度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年6月～2009年12月曲靖市第三人民醫(yī)院住院新診斷的T2DM患者60例，男、女分別為30例，平均年齡（57.3±12.7）歲，診斷符合 1999年 WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病，合并酮癥或酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)或其他嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)及肝、腎功能不全患者。對(duì)照組40例，來(lái)源于曲靖市第三人民醫(yī)院健康體檢人員，其中男、女各 20例，平均年齡（57.6±9.5）歲，經(jīng)體檢排除高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及肝、腎疾病。

1.2 方法

晨起空腹抽靜脈血，血漿ADMA用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、空腹血糖（FBS）由生化室完成。超聲科彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度 （IMT）及有無(wú)斑塊形成。IMT>0.9 mm且≤1.3 mm為頸動(dòng)脈IMT增厚；IMT>1.3 mm或局部增厚≥0.5 mm或局部IMT增厚超過(guò)周邊IMT且≥50%定義為斑塊形成。IMT增厚和（或）斑塊形成則為頸動(dòng)脈粥樣硬化[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，對(duì)于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料作自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料及生化指標(biāo)的比較

各組患者年齡、性別分布差異無(wú)顯著性，具有可比性；T2DM 組患者 BMI、FBS、TC、TG 分別較對(duì)照組升高 （P<0.01），LDL-c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 各組患者頸動(dòng)脈超聲結(jié)果的比較

T2DM 組患者 IMT 為（1.2±0.6）mm，明顯厚于對(duì)照組（0.4±0.1）mm，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；T2DM 組患者粥樣斑塊檢出率59.2%，顯著高于對(duì)照組的12.4%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表2。

表1 各組患者一般資料的比較

2.3 各組患者血漿ADMA濃度比較

T2DM 組患者血漿 ADMA 濃度為（16.9±7.6）μmol/L，高于對(duì)照組的 （1.5±0.4）μmol/L， 差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.01）。 見(jiàn)表 2。

表2 各組患者超聲檢查結(jié)果與血漿ADMA的比較

2.4 相關(guān)分析

T2DM組患者血漿ADMA水平與IMT呈顯著正相關(guān)（r=0.84，P<0.05）。

3 討論

2型糖尿?。═2DM）是全球性的健康難題，患者并非死于糖尿病本身，而是死于其并發(fā)癥尤其是大血管并發(fā)癥，70%～80%患者死于糖尿病大血管病變。糖尿病大血管病變是指冠狀動(dòng)脈、腦基底動(dòng)脈等動(dòng)脈的病變，其實(shí)質(zhì)是動(dòng)脈粥樣硬化，臨床上由其引起的心肌梗死和腦血管病是T2DM患者死亡或致殘的主要原因。與非糖尿病人群相比，糖尿病人群中動(dòng)脈粥樣硬化癥的患病率高，發(fā)病年齡輕，病情進(jìn)展快，死亡率高。

糖尿病大血管病變病理改變?yōu)閯?dòng)脈內(nèi)膜粥樣硬化和纖維化，動(dòng)脈中層鈣化。AS的特點(diǎn)是受累動(dòng)脈的病變從內(nèi)膜開(kāi)始，IMT成為反映AS的客觀指標(biāo)，并且是反映早期病變的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。理論上，冠狀動(dòng)脈、腦基底動(dòng)脈與頸動(dòng)脈有著相似的粥樣硬化危險(xiǎn)因素，共同的發(fā)病機(jī)制和病理生理基礎(chǔ)，因此，頸動(dòng)脈IMT以及動(dòng)脈斑塊可以用來(lái)預(yù)測(cè)患者心、腦血管事件已經(jīng)常為共識(shí)。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與常見(jiàn)的冠心病的危險(xiǎn)因素相比，頸動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病的相關(guān)性最強(qiáng)，頸動(dòng)脈IMT增厚，其冠狀動(dòng)脈AS的檢出率更高，以IMT增厚和（或）出現(xiàn)斑塊來(lái)預(yù)測(cè)冠心病，有著很好的敏感性和特異性[3]；另外，頸動(dòng)脈IMT增厚亦與缺血性腦卒中明顯相關(guān)，對(duì)卒中的發(fā)生有著很好的預(yù)測(cè)價(jià)值[4]。

近年來(lái)研究顯示，ADMA作為內(nèi)源性一氧化氮合酶（nictric oxide synthase，NOS）抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制 NOS活性，減少NO生成，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)功能障礙[1]，ADMA來(lái)自含甲基化精氨酸殘基的蛋白質(zhì)的分解代謝，研究已經(jīng)證明，人內(nèi)皮細(xì)胞能夠合成ADMA，Boger等[5]研究表明，ADMA血漿濃度達(dá)3～15 μmol/L時(shí)能明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。ADMA不但與AS危險(xiǎn)因素如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥密切相關(guān)，而且更能預(yù)測(cè)心血管疾?。–VD）的發(fā)生[6,8]。

大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，ADMA在AS的早期階段即已上升，提示ADMA升高有可能是AS的致病因素。ADMA導(dǎo)致AS的機(jī)制可能有：①減少NO的生成使內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)降低或消失。②促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老。③促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌增殖、內(nèi)膜增生。④影響內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性[7]。

本文研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的T2DM患者頸動(dòng)脈IMT增厚及頸動(dòng)脈斑塊檢出率明顯高于對(duì)照組，有作者研究發(fā)現(xiàn)，在糖耐量受損（IGT）階段，患者已顯示較高的頸動(dòng)脈IMT值[8]，說(shuō)明即使在糖尿病發(fā)病的較早期階段，動(dòng)脈即已經(jīng)產(chǎn)生AS的改變，其發(fā)生的原因還有爭(zhēng)議，可能與以血糖升高、高血壓、胰島素抵抗（IR）、中心型肥胖及血脂異常為特征的代謝綜合征相關(guān)，但本文未觀察到IMT與BMI、空腹血糖、血脂的相關(guān)性。近年來(lái)，AS與IR的關(guān)系研究較多，IR是AS獨(dú)立危險(xiǎn)因子，隨著IR逐漸增加，AS逐漸加重[9]；Koshiyama等[10]研究發(fā)現(xiàn)胰島素增敏劑PPAR-γ激動(dòng)劑可以降低T2DM患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，也提示IR是AS的重要危險(xiǎn)因素。ADMA被認(rèn)為是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[11]，多種疾病狀態(tài)下都存在ADMA濃度增高[11-13]。本文結(jié)果顯示T2DM患者血漿ADMA水平較正常對(duì)照組顯著升高，相關(guān)分析表明與IMT成正相關(guān)，說(shuō)明ADMA在AS的發(fā)生和發(fā)展中可能起了重要作用。但T2DM患者ADMA升高的機(jī)制尚不明確，本文結(jié)果顯示，血漿ADMA含量與空腹血糖、血脂代謝紊亂均無(wú)相關(guān)性，因此ADMA升高的機(jī)制及與AS的關(guān)系，需要進(jìn)一步的研究，以此減輕和減慢T2DM患者AS的發(fā)生與發(fā)展，降低心腦血管疾病的發(fā)生。

[1]Szuba A,Podgorski M.Asymmetric dimethylarginine(ADMA)a novel cardiovascular risk factor evidence from epidemiological and prospective clinical trials[J].Pharmacol Rep,2006,58(Suppl):16-20.

[2]Hollander M,Hak AE,Koudstaalp J,et al.Comparison between measures of atherosclerosis and risk of stroke:the Rotterdam Study[J].Stroke,2003,34(10):2367-2372.

[3]程潔,呂寶經(jīng),鄭宏超,等.頸動(dòng)脈粥樣硬化與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2004,12(1):65-68.

[4]Kitamura A,Iso H,Imano H,et al.Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men[J].Stroke,2004,35(12):2788-2794.

[5]Boger RH,Bode-Boger SM.Asymmetrical dimethylarginine,derangments of the endothelial nitric oxide synthase pathway and cardiovascular disease[J].Sem Thromb Hemost,2000,26(5):539-545.

[6] Vallance P,Leiper J.Cardiovascular biology of the asymmetrical dimethylarginine:dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24(6):1023-1030.

[7]廖清池,李向平.非對(duì)稱性二甲基精氨酸與內(nèi)皮功能障礙[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2007,28(6):975-978.

[8]張翼飛,詹維偉,洪潔,等.糖耐量受損人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度與各代謝指標(biāo)的關(guān)系[J].中華糖尿病雜志,2005,13(1):23-26.

[9]姜濤,宋秀霞,張敏.2型糖尿病頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度與胰島素抵抗的關(guān)系[J].中華糖尿病雜志,2005,13(4):260-261.

[10]Koshiyama H,Shimono D,Kuwamura N,et al.Rapid communication:Inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(7):3452-3456.

[11]李新,孟娟,周克明.血液透析患者血漿不對(duì)稱性二甲基精氨酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2010,30(8):742-744.

[12]Tanmw L,Hovind P,Teerlink T,et al.Elevated plasma asymmetric dimethylarginine as a marker of cardiovascular morbidity in early diabetic nephropathy in type 1 diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(3):765-769.

[13]Krempl TK,Maas R,Sydow K,et al.Elevation of asymmetric dimethylarginine in patients with unstable angina and recurrent cardiovascular events[J].Eur Heart J,2005,26(18):1846-1851.