海洋抗腫瘤環(huán)酯肽的研究進(jìn)展

魏婷婷，李 琳，李海亮，任 錦，欽傳光

(西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院，陜西 西安 710072)

腫瘤是現(xiàn)代社會威脅人類健康的重要疾病，從天然產(chǎn)物中尋找抗腫瘤藥物一直是藥學(xué)研究領(lǐng)域的熱點。環(huán)酯肽是僅存在于海洋生物中的包含內(nèi)酯鍵的一類環(huán)狀多肽，具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、抗血栓和抗動脈粥樣硬化等活性。近年來，從海洋生物中提取分離得到了多種具有強抗腫瘤活性的環(huán)酯肽類化合物，如Dolastatins、Didemnin B、Apratoxin A以及Kahalalide F等，為抗腫瘤藥物研究提供了新的來源和途徑。環(huán)酯肽類化合物研究已經(jīng)成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的重要組成部分。作者在此綜述了抗腫瘤環(huán)酯肽的來源、結(jié)構(gòu)、生物活性等的研究進(jìn)展，并展望了此類藥物研究開發(fā)的前景。

1 海洋生物中的抗腫瘤活性成分

目前已從海洋微生物、海綿動物、軟體動物、尾索動物中分離獲得大量具有良好生物活性的環(huán)酯肽，并不斷有其它新的結(jié)構(gòu)和新的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)。

1.1 海洋微生物

藍(lán)細(xì)菌，又稱藍(lán)綠藻，由于代謝物種類繁多且結(jié)構(gòu)多樣引起人們的廣泛關(guān)注。在這些代謝物中發(fā)現(xiàn)了許多生理活性物質(zhì)，它們在癌癥的治療方面有很重要的作用。

Apratoxin A，海洋藍(lán)藻環(huán)酯肽類毒素，是2001年Luesch等[1]從美國關(guān)島的Apra港口收集的海洋藍(lán)細(xì)菌Lyngbyasp.二級代謝產(chǎn)物中分離得到的具有強抗腫瘤活性的化合物，被認(rèn)為是從這種藍(lán)細(xì)菌的二級代謝產(chǎn)物中分離得到的細(xì)胞毒性最大的化合物。對人口腔上皮癌細(xì)胞KB以及大腸癌細(xì)胞LoVo的IC50值分別為0.52 nmol·L-1和0.36 nmol·L-1。2006年，Ma等[2]成功合成了Apratoxin A，發(fā)現(xiàn)它能夠抑制細(xì)胞生長周期G期。Apratoxin A對微絲網(wǎng)并無影響，不能抑制微管聚合和解聚，也不能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ。2009年，Ma發(fā)現(xiàn)了Apratoxin A抗腫瘤活性的分子機(jī)理，其靶點為熱休克Hsp70/Hsc70家族蛋白。這為開發(fā)基于Apratoxin A的新一類抗腫瘤藥物奠定了理論基礎(chǔ)[3]。此外，Apratoxins B～D以及E-Dehydroapratoxin A也已被報道[4]。

Palau′amide，是Moore等從海洋藍(lán)藻細(xì)菌Lyngbya產(chǎn)生的二級代謝產(chǎn)物中分離得到的另外一個具有強抗腫瘤活性的環(huán)酯肽。體外活性測試發(fā)現(xiàn)，它對KB細(xì)胞表現(xiàn)出很強的細(xì)胞毒性(IC50值為13 nmol·L-1)[5]，但尚未見到有關(guān)其體內(nèi)活性測試的報道。2005年，Xie等[6]嘗試合成Palau′amide，發(fā)現(xiàn)合成的化合物與報道的數(shù)據(jù)不符合，對3種腫瘤細(xì)胞Hela、A549和BGC的 IC50值分別為39 nmol·L-1、19 nmol·L-1和 26 nmol·L-1。這與Palau′amide的抗腫瘤活性相當(dāng)，說明合成的化合物與Palau′amide在與相應(yīng)的生物大分子相互作用時的構(gòu)象類似。

Tiglicamides A～C，是從海洋藍(lán)細(xì)菌Lyngbyaconfervoides中分離得到的十六元環(huán)的環(huán)酯肽，是Largamides A～C[7]的類似物，其結(jié)構(gòu)中含有一個不常見的巴豆酸。體外絲氨酸蛋白酶抑制活性實驗發(fā)現(xiàn)，Tiglicamides A～C對豬胰蛋白酶有適度抑制活性，IC50值范圍為2.14～7.28 μmol·L-1[8]。這6種化合物僅僅在環(huán)上有一個氨基酸殘基不同，表明非核糖體肽合成酶的底物特異性是不嚴(yán)格的。

Pompanopeptins A和B[9]，均分離自Florida東南海岸的藍(lán)細(xì)菌Lyngbyaconfervoides，其中Pompanopeptin A是一種新提取的環(huán)五肽，能抑制好幾種絲氨酸內(nèi)肽酶，體外對胰蛋白酶相比彈性蛋白酶和糜蛋白酶而言有選擇性抑制作用，IC50值為2.4 μmol·L-1[10]，這種選擇性是由其環(huán)中心的精氨酸殘基所決定的。Pompanopeptin B不是環(huán)酯肽，其生理活性仍在研究中。

Palmyramide A，是從海洋藍(lán)細(xì)菌Lyngbyamajuscula中提取出來的環(huán)酯肽[11]，同時提取出的還有Curacin D和Malyngamide C。Palmyamide A結(jié)構(gòu)特殊，由3個氨基酸和3個羥基酸組合而成，其中1個羥基酸是少有的2，2-二甲基-3-羥基己酸單元(Dmhha)。在鈉通道阻滯篩選中發(fā)現(xiàn)，純的Palmyramide A對neuro-2a細(xì)胞鈉離子通道具有阻滯作用，可能通過阻礙鈉通道控制的電壓，阻滯藜蘆和烏本苷誘導(dǎo)的鈉過載最終導(dǎo)致對neuro-2a的細(xì)胞毒性，其IC50值為17.2 μmol·L-1。此外，Palmyramiade A對人肺癌細(xì)胞H-460表現(xiàn)出輕微的細(xì)胞毒性，IC50值為39.7 μmol·L-1。

Pitipeptolides A和B，是從海洋藍(lán)細(xì)菌Lyngbyamajuscula中分離得到的環(huán)酯肽。Pitipeptolide A含有2，2-二甲基-3-羥基-7-辛炔酸殘基，Pitipeptolide B含有2，2-二甲基-3-羥基-7-辛烯酸，對LoVo癌細(xì)胞均表現(xiàn)出輕微的細(xì)胞毒性，相應(yīng)的IC50值分別為2.25 μg·mL-1和1.9 μg·mL-1，有適度的抗微生物活性，而且能夠激發(fā)彈性蛋白酶活性[12]。Peng等[13]已成功合成Pitipeptolides A。

2002年，Williams等[14]從棲息于西班牙馬里亞那海域的塞班島附近的藍(lán)細(xì)菌Lyngbyaconfervoides中分離出十九元環(huán)酯肽Obyanamide并確定了其結(jié)構(gòu)，同時也分離出一些其它的結(jié)構(gòu)類似物，如Guineamides、Ulongamides A～E。這些化合物對人體腫瘤細(xì)胞KB和LoVo具有低到中等細(xì)胞毒性[15，16]，其結(jié)構(gòu)特點是含有5個結(jié)構(gòu)相似的單元：β-氨基酸殘基、Ala(Thz)單元、2個N-甲基-α-氨基酸(包括芳香氨基酸Phe或Tyr)、α-羥基酸。

Luesch等[17]從海洋藍(lán)細(xì)菌Lyngbyasp.中分離出Ulongamides A～F，為β-氨基酸，除了不含芳香氨基酸的Ulongamide F外，其余Ulongamides A～E對KB癌細(xì)胞具有毒性。其中Ulongamide A已經(jīng)人工合成。

海洋微生物中提取的抗腫瘤環(huán)酯肽的結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 海洋微生物中提取的抗腫瘤環(huán)酯肽的結(jié)構(gòu)式

1.2 海綿動物

海綿(Marine sponge)是最原始的多細(xì)胞動物，約占海洋物種總量的1/15。海綿能夠長久不腐爛，證明其中存在極強的細(xì)胞毒性物質(zhì)。迄今為止，人們從海綿中發(fā)現(xiàn)了大量具有抗腫瘤、抗細(xì)菌、抗病毒(含HIV病毒)、抗真菌活性以及有特定的酶抑制劑活性的活性物質(zhì)。

Arenastatin A分離自沖繩群島海綿Dysideaarenaria，對KB癌細(xì)胞具有極強的抗增殖活性，IC50值為5 pg·mL-1。其分子中含有一個7R，8R-β-環(huán)氧單元，構(gòu)效關(guān)系研究表明該部分對細(xì)胞毒性起到重要作用，如果是α-環(huán)氧環(huán)則不具備任何藥理活性[18]。環(huán)氧環(huán)在酸性條件下不穩(wěn)定，只能在合成的最后階段引入。Kotoku等[19]首次全合成Arenastatin A，構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞毒性作用機(jī)理是抑制微管自組裝。大鼠靜脈注射時，表現(xiàn)出的抗腫瘤活性很弱，可能源于其性質(zhì)在血漿中不穩(wěn)定。Arenastatin A在C-15位上有空間阻礙的兩個類似物，能提高在大鼠血清內(nèi)的穩(wěn)定性，已經(jīng)被合成出來，值得注意的是，15-叔丁基類似物靜脈注射具有很強的抗腫瘤活性。此外，對Arenastatin A及其類似物的構(gòu)象分析表明，從C-14 到C-20的扭轉(zhuǎn)角度對Arenastatin A的細(xì)胞毒性具有決定性的作用[18]。

Jaspamide 1是從斐濟(jì)和幾內(nèi)亞海域離海綿目Jaspis屬海綿中分離得到的環(huán)酯肽，它的結(jié)構(gòu)中含有L-Ala-D-N-Me-2-BrTrp-L-β-Tyr三肽片段，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中肌動蛋白絲的合成，對乳腺癌和前列腺癌具有良好的抑制活性[20]。機(jī)理是作用于細(xì)胞骨架肌動蛋白。目前其結(jié)構(gòu)的全合成已經(jīng)完成。此外，從海綿Jaspissplendens中提取出兩種新的Jaspamide衍生物[21]，體外對大鼠淋巴瘤細(xì)胞L5178Y具有抑制活性，IC50值<0.1 μg·mL-1。

最近研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的肌動蛋白和肌絲系統(tǒng)，例如微管，可能是小分子藥物作用的靶點。Seragamides A～F作為新的分子工具用來研究細(xì)胞骨架肌動蛋白的調(diào)節(jié)，可能成為有效的抗腫瘤藥物。

Seragamides A 和B從日本沖繩島Seragaki海綿S.japonicusThiele中分離得到，隨后從Manza島的海綿中分離得到Seragamides C～F，同時分離出的還有已報道的Geodiamolide。早在20世紀(jì)80年代已從Geodiasp.屬海綿中分離得到環(huán)肽GeodiamolidesA和B，對L-1210細(xì)胞毒性更強，其IC50值分別為0.032 μg·mL-1和0.0026 μg·mL-1。目前該化合物結(jié)構(gòu)的全合成也已完成。

Seragamides A～E 的IC50值分別為0.064 mg·mL-1、0.12 mg·mL-1、0.10 mg·mL-1、0.18 mg·mL-1和0.58 mg·mL-1。Seragamides A～E分別在0.01 mg·mL-1、0.02 mg·mL-1、0.01 mg·mL-1、0.01 mg·mL-1和0.04 mg·mL-1濃度下能夠?qū)е露嗪说男纬?。Seragamide F尚未經(jīng)過測試。

海綿動物中提取的抗腫瘤環(huán)酯肽的結(jié)構(gòu)式見圖2。

圖2 海綿動物中提取的抗腫瘤環(huán)酯肽的結(jié)構(gòu)式

1.3 軟體動物

自從美國學(xué)者Pettit等從海洋腹足類軟體動物截尾海兔Dolubellaauricularia中分離到抗腫瘤活性很高的海兔毒素肽后，共有18個抗腫瘤活性肽Dolastatins 1～18從海兔中分離得到，是目前已知來源的抗腫瘤劑中活性最強的一類，其中Dolastatin 10和Dolastatin 15為線性肽，已經(jīng)完成全合成，主要用于卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等實體瘤的治療。目前，在美國已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗研究階段。Dolastatin 13及其類似物Symplostatin 2[22]為環(huán)酯肽，Harrigan等報道了Symplostatin 2的分離以及結(jié)構(gòu)鑒定。

Molassamide為Dolastatin 13的結(jié)構(gòu)類似物，是從Florida 及US Virgin Islands藍(lán)藻細(xì)菌Dichothrixutahensis中分離出來，含有6個常見氨基酸殘基Val、N-Me-Tyr、Phe、Ahp、Abu和Thr。Molassamide具有絲氨酸蛋白酶抑制活性，對糜蛋白酶和彈性蛋白酶的IC50值分別為0.032 μmol·L-1和0.234 μmol·L-1，經(jīng)常與已經(jīng)報道的Dolastatin類化合物相比較，在10 μmol·L-1時對胰蛋白酶沒有明顯的抑制作用。

1996年，Hamann等報道從SacoglossanMulluskElysiarufescens中分離得到6種環(huán)酯肽Kahalalides A～F，環(huán)內(nèi)有酯鍵且在N端有脂肪酸鏈，這些化合物表現(xiàn)出廣泛的生物活性，包括抗病毒、抗菌和抗腫瘤活性。Kahalalides A～F、K以及O～Q為環(huán)酯肽，Kahalalides G、H以及J為線性肽。Kahalalides A、B和F已經(jīng)被化學(xué)合成[23～25]。其中Kahalalide A顯示抗結(jié)核桿菌的活性，12.5 μg·mL-1時能夠抑制83%的M.Tuberculosis生長[26]。Kahalalide E表現(xiàn)出可選擇地對抗Ⅱ型單純皰疹的活性。此類化合物中最具前景的是Kahalalide F，表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性，對人體結(jié)腸癌和肺癌細(xì)胞具有很好的活性，目前正處于前列腺癌和乳腺癌的臨床Ⅱ期試驗階段，并作為藥物已在西班牙進(jìn)入了臨床Ⅱ期試驗，將是治療肝癌的新型藥物。Kahalalide F通過擾亂溶酶體膜導(dǎo)致大空泡的形成，具體作用機(jī)理可能是模擬細(xì)胞壞死，而不是細(xì)胞凋亡過程。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，Kahalalide R對MCF7乳腺癌細(xì)胞具有與Kahalalide F相當(dāng)或更好的細(xì)胞毒性[27]。

軟體動物中提取的抗腫瘤環(huán)酯肽的結(jié)構(gòu)式見圖3。

圖3 軟體動物中提取的抗腫瘤環(huán)酯肽的結(jié)構(gòu)式

海鞘中提取的抗腫瘤環(huán)酯肽的結(jié)構(gòu)式見圖4。

圖4 海鞘中提取的抗腫瘤環(huán)酯肽的結(jié)構(gòu)式

1.4 尾索動物

海鞘類(Ascidians)生物是種類較豐富的被囊動物，廣泛分布于世界各個海域。海鞘中含有許多重要的生理活性物質(zhì)，是除海綿外人類獲取具有顯著生理活性物質(zhì)的重要生物資源。首個具有抗腫瘤活性的環(huán)酯肽Ulithiacyclamide就是從海鞘Lissoclinnumpatella中分離得到的。

膜海鞘素是1981年從海洋被囊動物膜海鞘中分離發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性成分，屬于環(huán)酯肽類化合物。目前，已發(fā)現(xiàn)的膜海鞘素有10個以上。Rinerhart等從加勒比海海鞘Trididenumsp.中分離得到5種具有抗腫瘤活性的環(huán)酯肽Didemnins A～E，其中Didemins A～C在體內(nèi)外都具有抗病毒和抗腫瘤活性，研究最多的是環(huán)七肽Didemnin B[28]，它既能抑制蛋白質(zhì)的合成，也能抑制DNA和RNA的合成。研究Didemnin B對黑色素瘤B16細(xì)胞周期作用表明，它可殺傷各期細(xì)胞，尤以G1至S期細(xì)胞敏感。Didemnin B對L-1210細(xì)胞的IC50值為1×10-3μg·mL-1，對P-388白血病細(xì)胞的IC50為7.5×10-4μg·mL-1，對乳腺癌、卵巢癌具有明顯的抑制活性。良好的體外和體內(nèi)生物活性使Didemnins成為美國率先進(jìn)入抗腫瘤臨床研究的海洋天然產(chǎn)物，但其對變態(tài)前列腺癌、子宮頸鱗狀細(xì)胞癌、骨髓癌和卵巢癌等療效欠佳并有明顯的惡心、嘔吐等副作用。為此，Rinehart對Didemnin B及其類似物進(jìn)行了合成、結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系等系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)Dehydrodidemnin B的活性比Didemnin B強6倍，并且毒性較小，這為抗腫瘤藥物的開發(fā)提供了有利的條件。該藥在歐洲及美國已完成了臨床Ⅱ期試驗，最有希望開發(fā)成治療癌癥的新藥。

2 海洋抗腫瘤環(huán)酯肽研究的展望

海洋是一個蘊藏著許多生物活性物質(zhì)的寶庫。地球上的生物資源有約80%存在于海洋，其中約有50萬種動物、13 000余種植物，因此開發(fā)海洋環(huán)酯肽類藥物大有可為。尤其是許多含噻唑和噁唑環(huán)的化合物，結(jié)構(gòu)特殊，與氨基酸、蛋白質(zhì)和雜環(huán)化合物都有關(guān)系，與迄今所有使用的抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)類型都不相同，其抗腫瘤活性更為強烈，已構(gòu)成了一類完全新型、有前景的抗腫瘤物質(zhì)，對海洋環(huán)酯肽進(jìn)行系統(tǒng)研究，有望就其抗腫瘤機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系取得突破性成果。

目前，用于研究的海洋生物僅幾千種，研究主要集中于海綿、海鞘和部分藻類等少數(shù)幾類生物，海洋抗腫瘤環(huán)酯肽的開發(fā)與研究還有著巨大潛力。由于海洋抗腫瘤環(huán)酯肽在具有明確抗腫瘤活性的同時，也存在一定的毒副作用，難以在臨床上直接使用，同時環(huán)酯肽類化合物的人工合成技術(shù)日臻成熟[29～31]，因此，通過從海洋生物中篩選出高活性的先導(dǎo)環(huán)酯肽類化合物，然后人工合成或利用生物工程技術(shù)大量培養(yǎng)繁殖高活性環(huán)酯肽類化合物，從中開發(fā)出抗腫瘤藥物，將是海洋抗腫瘤環(huán)酯肽研究的熱點領(lǐng)域和發(fā)展的主要方向。

[1] Luesch H，Yoshida W Y，Moore R E，et al.Total structure determination of apratoxin A，a potent novel cytotoxin from the marine cyanobacteriumLyngbyamajuscula[J].Am Chem Soc，2001，123(23)：5418-5423.

[2] Ma D W，Zou B，Cai G R，et al.Total synthesis of the cyclodepsipeptide apratoxin A and its analogues and assessment of their biological activities[J].Chem Eur，2006，12(29)：7615-7626.

[3] Shen S S, Zhang P T, Lovchik M A，et al.Cyclodepsipeptide toxin promotes the degradation of Hsp90 client proteins through chaperone-mediated autophagy[J].J Cell Biol，2009，185(4)：629-639.

[4] Luesch H，Yoshida W，Moore R，et al.New apratoxins of marine cyanobacterial origin from guam and palau[J].Bioorg Med Chem，2002，10(6)：1973-1978.

[5] Sugiyama H，Watanabe A，Teruya T，et al.Synthesis of palau′amide and its diastereomers：Confirmation of its stereostructure[J].Tetrahedron Lett，2009，50(52)：7343-7345.

[6] Xie W Q，Zou B，Pei D Q，et al.Total synthesis of cyclic tetrapeptide FR235222，a potent immunosuppressant that inhibits mammalian histone deacetylases[J].Org Lett，2005，7(13)：2775-2777.

[7] Matthew S，Ross C，Rocca J R，et al.Lyngbyastatin 4，a dolastatin 13 analogue with elastase and chymotrypsin inhibitory activity from the marine cyanobacteriumLyngbyaconfervoides[J].J Nat Prod，2007，70(1)：124-127.

[8] Matthew S，Paul V J，Luesch H.Tiglicamides A～C，cyclodepsipeptides from the marine cyanobacteriumLyngbyaconfervoides[J].Phytochemistry，2009，70(17-18)：2058-2063.

[9] Matthew S，Ross C，Paul V J，et al.Pompanopeptins A and B，new cyclic peptides from the marine cyanobacteriumLyngbyaconfervoides[J].Tetrahedron，2008，64(18)：4081-4089.

[10] Liu L, Rein K S.New peptides isolated fromLyngbyaspecies：A review[J].Mar Drugs，2010，8(6)：1817-1837.

[11] Taniguchi M，Nunnery J K，Engene N，et al.Palmyramide A，a cyclic depsipeptide from a palmyra atoll collection of the marine cyanobacteriumLyngbyamajuscula[J].J Nat Prod，2010，73(3)：393-398.

[12] Luesch H，Pangilinan R，Yoshida W Y，et al.Pitipeptolides A and B，new cyclodepsipeptides from the marine cyanobacteriumLyngbyamajuscula[J].J Nat Prod，2001，64(3)：304-307.

[13] Peng Y G，Pang H W，Xu Z S, et al.The total synthesis of pitipeptolide A[J].Lett in Organic Chem，2005，2(8)：703-706.

[14] Williams P G，Yoshida W Y，Moore R E，et al.Isolation and structure determination of obyanamide，a novel cytotoxic cyclic depsipeptide from the marine cyanobacteriumLyngbyaconfervoides[J].J Nat Prod，2002，65(1)：29-31.

[15] 王曉秀，李陽，陳立功，等.天然環(huán)酯肽Obyanamide的合成[J].有機(jī)化學(xué)，2007，27(8)：1007-1012.

[16] Zhang W，Ma Z H，Mei D，et al.Total synthesis and reassignment of stereochemistry of obyanamide[J].Tetrahedron，2006，62(42)：9966-9972.

[17] Luesch H，Williams P G，Yoshida W Y，et al.Ulongamides A～F, new beta-amino acid-containing cyclodepsipeptides from Palauan collections of the marine cyanobacteriumLyngbyasp.[J].J Nat Prod，2002，65(7)：996-1000.

[18] Murakami N，Tamura S，Koyama K，et al.New analogue of arenastatin A，a potent cytotoxic spongean depsipeptide，with anti-tumor activity[J].Bioorg Med Chem Lett，2004，14(10)：2597-2601.

[19] Kotoku N，Narumi F，Kato T，et al.Stereoselective total synthesis of arenastatin A，a spongean cytotoxic depsipeptide[J].Tetrahedron Letters，2007，48(40)：7147-7150.

[20] Terracciano S，Bruno I，D′Amico E，et al.Synthetic and pharmacological studies on new simplified analogues of the potent actin-targeting jaspamide[J].Bioorg Med Chem，2008，16(13)：6580-6588.

[21] Ebada S S，Wray V，de Voogd N J，et al.Two new jaspamide derivatives from the marine spongeJaspissplendens[J].Mar Drugs，2009，7(3)：435-444.

[22] Harrigan G G，Luesch H，Yoshida W Y，et al.Symplostatin 2：A dolastatin 13 analogue from the marine cyanobacteriumSymplocahydnoides[J].J Nat Prod，1999，62(4)：655-658.

[23] Bourel L，Rao K V，Hamann M T，et al.Solid-phase total synthesis of kahalalide A and related analogues[J].J Med Chem，2005，48(5)：1330-1335.

[24] López-Macià A，Jiménez J C，Royo M, et al.Synthesis of a natural cyclodepsipeptide[J].Tetrahedron Letters，2000，41(50)：9765-9769.

[25] Jiménez J C，López-Macià A，Gracia C，et al.Structure activity relationship of kahalalide F synthetic analogues[J].J Med Chem，2008，51(16)：4920-4931.

[26] El Sayed K A，Bartyzel P，Shen X Y，et al.Marine natural products as antituberculosis agents[J].Tetrahedron，2000，56(7)：949-953.

[27] Ashour M，Edrada R A，Ebel R，et al.Kahalalide derivatives from the Indian Sacoglossan Mollusk Elysia grandifolia[J].J Nat Prod，2006，69(11)：1547-1553.

[28] 耿越，劉靚雯，張薛.海鞘類天然產(chǎn)物的臨床研究進(jìn)展[J].中國海洋藥物，2004，23(5)：55-60.

[29] Qin C G，Xu C L，Zhang R J，et al.On-resin cyclization and antimicrobial activity of Laterocidin and its analogues[J].Tetrahedron Lett，2010，51(9)：1257-1261.

[30] Ding Y，Qin C G，Guo Z H，et al.Solid-phase total synthesis and antimicrobial activities of loloatins A-D[J].Chem Biodivers，2007，4(12)：2827-2834.

[31] 張瑞潔，欽傳光，李萍，等.環(huán)肽抗菌素的合成[J].化學(xué)與生物工程，2009，26(1)：1-5.