原發(fā)性肝癌的外科綜合治療體會——附72例報道

吳淑媛 羅惠林 曹海鷹 陳奕明 梁 宇 冉江華*

（昆明市第一人民醫(yī)院暨昆明醫(yī)學(xué)院附屬甘美醫(yī)院肝膽胰一科，云南 昆明 650011）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)生率約占所有肝臟惡性腫瘤的90%[1]。據(jù)統(tǒng)計，2002年，全球新發(fā)肝癌62.6萬例，其中死亡59.8萬例[2]。在我國，由于乙型肝炎的流行，原發(fā)性肝細(xì)胞癌在全球范圍內(nèi)占有較大比例，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]。僅2000年，我國肝癌的發(fā)病例數(shù)就占了全世界例數(shù)的55%[4]，共發(fā)生33.3萬例（男24.3萬例，女9萬例）[5]。如何提高PLC治療效果、延長生存期一直是這一醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點。本文就參與的自2007年3月至2009年4月收治的72例原發(fā)性肝癌患者，總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

原發(fā)性肝癌患者72例，其中男性54例，年齡33～64歲，平均年齡（49.28±8.54）歲，女性18例，年齡36～71歲，平均年齡（55.11±10.70）歲。AFP陽性46例，陽性率為63.89%（46/72），其中21例AFP＞400μg/L，占45.65%（21/46），55.35%（23/46）AFP＜400μg/L。72.22%（52/72）HBsAg（+），8.33%（6/72） HBcAb（+），87.5%（63/72）患者有不同程度肝硬化。單發(fā)腫瘤57例，腫瘤直徑自1.7～15.8cm，其中68.42%（39/57）＜5cm，31.58%（18/57）腫瘤直徑＞5cm。多發(fā)腫瘤15例，其中腫瘤局限于半肝8例，7例腫瘤分布超過半肝。72例患者中5例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝癌分期（1977年分期標(biāo)準(zhǔn)）：Ⅰ期39例，Ⅱ期26例，Ⅲ期7例。手術(shù)指征：患者全身情況良好，無嚴(yán)重的心、肺、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變，肝功能Child-pugh分級A級或B級經(jīng)保肝治療達到A級，腫瘤局限于肝的一葉或半肝。手術(shù)切除40例，其中小肝癌（＜5cm）32例，切除率80.00%（32/40），大肝癌（＞5cm）切除8例，切除率44.44%（8/18），總切除率為55.56%（40/72），手術(shù)病死率為1.72%（1/58），死亡原因為術(shù)后肝功能衰竭，術(shù)后病理分型：肝細(xì)胞癌56例，膽管細(xì)胞癌2例，混合細(xì)胞癌0例。

1.2 治療方法

①手術(shù)切除：72例肝癌患者中共有40例接受了肝切除術(shù)，其中不規(guī)則性肝切除術(shù)22例，肝右葉中央型或鄰近肝門區(qū)，腫瘤直徑＜5cm行單一病灶切除術(shù)者12例，癌灶鄰近肝表面，行唇形切除10例。肝段切除3例，右后葉切除3例，左外葉切除5例，左半肝切除2例，右半肝切除5例。40例肝切除患者中，有10例在切除術(shù)中使用了Habib 4X射頻消融止血器。②肝動脈栓塞化療：共有58名患者接受了經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞化療術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），40名接受手術(shù)的患者均在術(shù)前進行TACE，腫瘤體積＞5cm者待腫瘤體積縮小后進行手術(shù)。在未接受手術(shù)的患者中，7例小肝癌患者在接受TACE術(shù)后腫瘤體積明顯縮小，AFP持續(xù)降低，患者拒絕進一步手術(shù)治療，從而進行周期性TACE治療。10例腫瘤直徑＞5cm的患者在接受TACE術(shù)后，出現(xiàn)肝功能損傷或腹水、黃疸，或腫瘤體積無明顯縮小，無手術(shù)指征，未經(jīng)行手術(shù)治療。③射頻消融術(shù)：18例多發(fā)腫瘤患者中，有13例癌灶數(shù)目＜3個，15例最大腫瘤直徑＜5cm。共有15名患者接受了射頻消融術(shù)。其中射頻消融術(shù)后接受手術(shù)的7例，8例接受射頻消融術(shù)后未接受手術(shù)。術(shù)后患者未出現(xiàn)明顯肝功能損傷及腹水、黃疸。④靶向藥物治療：對于已失去手術(shù)指征，且全身狀況較差，肝功能明顯損傷無法進行TACE、射頻消融的患者，及已接受其他治療且經(jīng)濟狀況較好的患者，給予靶向藥物索拉非尼治療。共有13名患者接受了索拉非尼治療，其中6名未接受前期治療，3名接受手術(shù)后繼續(xù)服藥，4名接受射頻消融術(shù)后繼續(xù)服藥。

表1 手術(shù)為主綜合治療72例肝癌的生存率

1.3 術(shù)后隨訪

截止2011年4月，隨訪率為90.28%。失訪7例按死亡計。以直接計算法計算生存率：n年生存率（%）=（n年存活人數(shù)/n年觀察總?cè)藬?shù)）×100%

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，兩組間比較用卡方檢驗。

2 結(jié) 果

如表1及表2所示。

表2 手術(shù)為主綜合治療72例肝癌的療效

3 討 論

眾所周知，肝癌的治療效果已經(jīng)較10年前有了明顯改善，由于我國原發(fā)性肝癌絕大多數(shù)伴有乙型肝炎背景[7]，肝臟儲備功能強大導(dǎo)致肝臟代償期無癥狀，以及肝癌細(xì)胞喜門脈血，多中心發(fā)生等特點，致使患者發(fā)現(xiàn)肝癌發(fā)生時，多數(shù)已處于中晚期，失去了一期手術(shù)的機會，因此，單純的手術(shù)治療并不適用于所有的原發(fā)性肝癌患者。有報道稱，肝癌術(shù)后1、2、5年復(fù)發(fā)率可分別高達35.8%、62.4%、95.3%[8]。即使是被認(rèn)為手術(shù)效果較好的小肝癌（＜5cm），其術(shù)后5年復(fù)發(fā)率也高達35.4%～45.3%[9]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和肝臟外科的成熟和發(fā)展，肝癌的治療方法和手段日漸豐富，而不再局限于單一的手術(shù)治療。雖然肝切除術(shù)和肝移植仍然是肝癌患者治療的主要方法，但微創(chuàng)治療、經(jīng)皮肝動脈化療栓塞等技術(shù)方法，作為手術(shù)治療的重要補充，也得到了較廣泛的應(yīng)用，它們在為患者創(chuàng)造手術(shù)治療機會、降低或減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面都起到了一定的作用，延長了患者的生存時間[10]。

自1976年Goldstein[11]首先報道了TACE治療肝臟惡性腫瘤后，TACE開始應(yīng)用于肝癌治療。1979年日本學(xué)者Yamada[12]用碘化油栓塞治療肝癌，從此介入治療在肝臟惡性腫瘤的治療中開始逐步應(yīng)用。雖然TACE治療肝癌很難達到根治的目的，但卻能夠使體積較大的肝癌在一定程度上縮小，使得原本難以手術(shù)的腫瘤得到手術(shù)的機會，增加的治療的多樣性，從而一定程度上使腫瘤的復(fù)發(fā)率得以降低。吳孟超院士所領(lǐng)導(dǎo)的上海東方肝膽醫(yī)院1974至1994年共有659例采取腫瘤縮小后Ⅱ期切除治療，其中73例獲得Ⅱ期切除，Ⅱ期切除率為11.1%，無手術(shù)死亡，術(shù)后5年生存率為61.5%[13]。本組58例行TACE治療，47例腫瘤縮小，約為81%。

2007年歐洲肝癌研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼對中晚期肝癌靶向治療有效[14]。索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/REK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。目前，索拉非尼治療的適應(yīng)證仍以中晚期無法手術(shù)根治性切除的肝細(xì)胞肝癌患者為主，其次也可用于術(shù)前AFP高、非單一病灶的有殘余腫瘤高風(fēng)險的患者也列入其適應(yīng)證范圍[16]。本組病例接受索拉非尼單一治療和聯(lián)合手術(shù)及TACE治療的一年復(fù)發(fā)率均為33%，而錢建民組[17]BCLC-C/D級的患者中，3例接受索拉非尼單一治療，平均生存時間8個月，3例接受綜合治療，平均生存時問11個月，因樣本量小缺乏統(tǒng)計學(xué)支持，但仍可看出，在索拉非尼聯(lián)合手術(shù)部分切除腫瘤/射頻消融/射波刀局部放療/靜脈化療/介入治療時，可能延長原發(fā)性肝癌進展期及末期患者的生存時間。但這需要我們進一步增加病例數(shù)，延長隨訪時間，以觀察其中的療效。同時也提示，在索拉非尼抗腫瘤的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療的綜合治療可能存在協(xié)同作用，這也需進一步研究證實。

射頻消融（RFA）也是目前一種常用的安全、有效的高溫物理治療方法，對于小肝癌，尤其是伴有重度肝硬化、深藏于肝實質(zhì)內(nèi)或位于肝門區(qū)靠近大血管的小肝癌，療效好并且損傷小。對于大肝癌，射頻消融與TACE等其他方法聯(lián)合應(yīng)用，可以提高療效及遠(yuǎn)期生存率[18]。本組15例接受射頻消融術(shù)，1年復(fù)發(fā)5例，約33%，均未出現(xiàn)明顯肝功能損傷及腹水、黃疸。

近期有研究報道通過放射治療或131I微球的介入栓塞治療，使原來不可切除的腫瘤縮小，獲得腫瘤手術(shù)切除的機會[19]。除以上治療方法外，有中心報道槐耳顆粒有抑制腫瘤和增強免疫的作用，在肝癌肝移植術(shù)后可以抑腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高2年無瘤生存率，而且不增加肝癌肝移植患者排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險[20]。胸腺肽對肝癌術(shù)后患者T淋巴細(xì)胞免疫功能有較好的保護作用[21]。

綜上所述，在肝癌的治療中，單一的治療方式適應(yīng)證范圍較窄，并且單獨應(yīng)用，遠(yuǎn)期生存率較低，且復(fù)發(fā)率較高。因此，在我們對肝癌的治療中，應(yīng)用以手術(shù)為主的綜合治療方法，針對患者不同的個體情況，采用不同的治療手段，使治療手段的適應(yīng)證范圍更為廣泛，并使遠(yuǎn)期生存率有所提高[22]。

我們在對72例肝癌治療的過程中，采取了以手術(shù)為主的綜合治療手段，在患者全身狀況允許的情況下，盡可能切除原發(fā)灶，并輔以射頻消融、TACE或靶向藥物的治療，從效果來看，綜合治療的效果要優(yōu)于單一治療手段的效果。

因此，目前，以手術(shù)為主的綜合治療，仍是治療原發(fā)性肝癌的主要手段。在肝癌的治療中，綜合治療具有任何一種單一治療手段所不具備的優(yōu)勢，應(yīng)該在臨床治療中得以推廣。而且，每一例肝癌患者的綜合治療方案，需要根據(jù)肝癌的臨床分期、就診醫(yī)療單位的醫(yī)療條件、患者的經(jīng)濟能力來制定，實行個體化的綜合或組合治療。

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