高能聚焦超聲聯(lián)合三維適形放療治療晚期肝癌19例

朱紅梅，馬旭輝，苗振靜，馬晶潔，李 霞，翟立廣

肝癌是消化系統(tǒng)發(fā)生率最高的惡性腫瘤之一，目前治療方法雖多，但療效有限，高強(qiáng)度聚焦超聲 （high intensity focused ultrasound，HIFU）及三維適形放療（3-DCRT）腫瘤治療系統(tǒng)均是腫瘤的物理治療方法，能取得手術(shù)類似的效果，屬于無(wú)創(chuàng)治療，較手術(shù)有更廣泛的適應(yīng)證，且有互相增敏的作用。2005-03～2008-07對(duì)19例原發(fā)性肝癌患者采用HIFU聯(lián)合3-DCRT治療，現(xiàn)分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組19例。男12例，女7例；年齡30～68歲，平均49歲。所有患者均經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)為膽管細(xì)胞性或肝細(xì)胞性肝癌。病灶數(shù)目：肝細(xì)胞性肝癌15例中，12例為單個(gè)病灶，3例為多發(fā)病灶；膽管細(xì)胞性肝癌4例中，病灶均為單發(fā)。單發(fā)病灶平均直徑（8.31±3.32）cm，多發(fā)病灶平均直徑（5.46±2.13）cm。所有患者預(yù)計(jì)生存期均＞3個(gè)月，無(wú)抗腫瘤治療禁忌。

1.2 方法

1.2.1 HIFU（北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司 FEP-Br02型）

在機(jī)載B超下對(duì)腫瘤病灶定位，輸出功率600～1000 W（200～300 V）。 每次治療時(shí)間約為 30～60 min，間隔 48 h 重復(fù)治療。根據(jù)病灶大小確定治療次數(shù)及治療范圍，具體參數(shù)：①點(diǎn)距0.5 cm；②平均范圍（X-Y軸）在可視腫瘤邊緣；③層距0.8～1.0 cm。所有患者局部腫塊治療共132次，毎例平均6次，治療時(shí)密切觀察患者反應(yīng)，如有必要可降低輸出功率，如皮膚疼痛劇烈者可適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物。

1.2.2 3-DCRT 利用體部三維定位框架及真空墊固定患者體位，腹部5 mm層距CT掃描從橫隔至髂前上嵴水平，以得到病灶及其上下各5～10 cm全部影像資料。將帶有體架的CT掃描結(jié)果輸入到計(jì)劃系統(tǒng)中 （北京大恒醫(yī)療公司STAR-2000），準(zhǔn)確勾畫出肝、胃、腎臟、脊髓等重要器官。原發(fā)腫瘤臨床靶體積（GTV）為可見腫瘤體積（GTV）邊緣外擴(kuò)5～8 mm，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV不外擴(kuò)直接作為GTV，計(jì)劃靶體積（PTV）則依據(jù)腫瘤的部位在GTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)8～15 mm。常規(guī)分割和 3-DCRT 均為 2 Gy/次，5 次/周， 總劑量 56～60 Gy，5～6周完成。計(jì)劃的確定標(biāo)準(zhǔn)：①95%等劑量線覆蓋PTV；②正常組織不超過其最大照射耐受劑量，其中脊髓≤45 Gy，腎臟最大劑量點(diǎn)＜25 Gy，胃腸的劑量＜45 Gy。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 每周復(fù)查AFP、肝功能、血常規(guī)情況，治療結(jié)束后1月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT，之后每3個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT掃描，記錄可測(cè)量病灶的變化情況。按照RECTST療效標(biāo)準(zhǔn)為完全治愈（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）、進(jìn)展（PD），臨床受益指數(shù)=（CR+PR+NC）%。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPS11.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量數(shù)據(jù)采用±s表示，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 療效 治療結(jié)束后1個(gè)月，之后每3個(gè)月后復(fù)查，根據(jù)治療前后的CT片改變?cè)u(píng)價(jià)腫瘤退縮情況。見表1。

表1 原發(fā)性肝癌治療前后可測(cè)量病灶CT值（±s，cm）

表1 原發(fā)性肝癌治療前后可測(cè)量病灶CT值（±s，cm）

與治療后3個(gè)月比較，★P<0.01

治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月單發(fā)病灶 8.31±3.32★ 6.16±2.19 5.37±1.47 5.26±1.41多發(fā)病灶 5.46±2.13★ 4.63±1.98 3.78±1.24 3.69±1.21

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 肝功能變化 治療前有18例肝功能指標(biāo)異常，治療結(jié)束后1周，這19例各項(xiàng)指標(biāo)均有恢復(fù)正常的趨勢(shì)，其中2例各項(xiàng)指標(biāo)均回復(fù)正常；放療后AFP均有不同程度的下降，其中有 3例患者放療前 AFP＞500 μg/L，放療后 1周 AFP＜30 μg/L。 見表2。

表2 原發(fā)性肝癌治療前后肝功及AFP變化（s）

表2 原發(fā)性肝癌治療前后肝功及AFP變化（s）

與治療前比，*P<0.05，△P<0.01

TBIL（μmol/L）AST（U/L）r-GT（U/L）AFP（pg/L）治療前 29.3±2.5 26.1±4.9 98.4±6.7 700±120治療 1周后 16.7±2.3△ 13.8±5.1△ 89.7±5.6* 400±90△

2.2.2 全身及消化道反應(yīng) 紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞、血小板治療前、中、后無(wú)明顯變化，有9例出現(xiàn)不同程度的全身及消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為乏力、惡心。另外3例無(wú)任何不適。見表3。

表3 原發(fā)性肝癌治療前后血象變化及全身反應(yīng)

3 討 論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率在全球男性中居第7位，女性中居第9位[1]，在國(guó)內(nèi)原發(fā)性肝癌亦是常見的惡性腫瘤之一，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多數(shù)已屬晚期，病死率僅次于胃癌和肺癌。對(duì)大多數(shù)無(wú)手術(shù)指征或不愿手術(shù)治療的中晚期肝癌，放療和超聲聚焦刀治療作為無(wú)創(chuàng)性治療手段除肝TACE術(shù)外是最有價(jià)值的選擇。

HIFU是利用超聲地位監(jiān)控的準(zhǔn)確性：在聲像圖上大多數(shù)肝癌結(jié)節(jié)的邊界都被清楚顯示故能做到正確引導(dǎo)焦點(diǎn)至靶區(qū)，高能量多束超聲波體外發(fā)射，通過水介導(dǎo)像腫瘤靶點(diǎn)處穿透并聚焦，從而發(fā)生能量轉(zhuǎn)換使腫瘤靶點(diǎn)部位 （僅為0.5 cm×0.3 cm×0.1 cm）溫度瞬間達(dá)到 70～100℃，利用超聲波具有脂肪不過熱，加熱深度較大、穿透指向及聚焦性好，也就是利用高溫、空化效應(yīng)等物理作用破壞靶組織或腫瘤組織，焦域所在區(qū)域即為損傷區(qū)，它所致的損傷是造成靶組織凝固性壞死，組織細(xì)胞不可逆性破壞，從而達(dá)到治療目的。

正常肝臟是放射敏感器官，屬于放射晚反應(yīng)組織，其放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎臟，且放療不受解剖位置限制，特別是肝門受累的病例。肝癌根治性放療劑量為60 Gy[2]，但正常肝臟耐受量所限，文獻(xiàn)報(bào)道全肝照射30 Gy以上發(fā)生放射性肝炎和肝纖維化的危險(xiǎn)性就急劇上升[3]，常規(guī)外照射治療不能給予肝癌根治劑量，因而療效較差。本組用 2 Gy的分次量，1次/d，5次/周，總劑量 56～60 Gy。 放療結(jié)束后1周AFP顯著下降，異常的肝功能指標(biāo)顯著恢復(fù)，但影像學(xué)尚無(wú)變化，證明腫瘤細(xì)胞受到根治性劑量照射后生長(zhǎng)代謝紊亂，分裂功能喪失，但組織學(xué)未出現(xiàn)變化。組織學(xué)改變出現(xiàn)在治療結(jié)束后2～3個(gè)月之后。考慮到肝臟具有較高的分割敏感性，晚期損傷可能會(huì)加重，且當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，必須考慮到部分乏氧的克隆源性細(xì)胞的存在，在較短的治療時(shí)間內(nèi)其不能很好地氧合，因?qū)Ψ派渚€抗拒而存活，治療結(jié)束后由G0期進(jìn)入G1期而可能發(fā)生腫瘤組織的加速增殖，所以大分割的遠(yuǎn)期療效尚有待繼續(xù)觀察，故采用常規(guī)分割替代大分割治療方法，取得了非常好的療效。

利用高能聚焦超聲聯(lián)合三維適形放療同步治療肝癌可起到互相增敏的作用，大大提高了局部晚期肝癌的局部控制率及總有效率，且不良反應(yīng)不疊加，值得臨床進(jìn)一步研究。

[1]湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M].上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2009.737.

[2]谷銑之.腫瘤放射治療學(xué)[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008.833.

[3]Nagashima T.The study on radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Nippon Igaku Hoshasen Gakka Zasshi,1980,49（5）:1141.