糖尿病心肌病與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子關(guān)系的探討

許麗娟,楊玉芝,馮 琨

(1.佳木斯大學(xué),黑龍江 佳木斯 154007;黑龍江省醫(yī)院內(nèi)分泌科,黑龍江哈爾濱 150010)

CTGF是 1991年由 Bradham[1]等在應(yīng)用血小板源性生長(zhǎng)因子抗體篩選人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 cDN A(互補(bǔ)脫氧核糖核酸 )文庫(kù)時(shí)首次發(fā)現(xiàn),一種高度保守的 CCN(CTGF、Cef10/cyr61和 Nov的縮寫)多肽家族中的成員之一,可由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌。CTGF能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、肉芽組織形成和纖維化[2]。近幾年動(dòng)物研究表明糖尿病心肌病發(fā)生的病理基礎(chǔ)主要是微小血管病變,心肌細(xì)胞凋亡與壞死,細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解之間的失衡及心肌纖維化早期表現(xiàn)為無(wú)癥狀的心肌舒張功能障礙[3],最終將發(fā)展為有癥狀的充血性心衰,嚴(yán)重威脅患者生命。檢測(cè)血清中 CTGF水平的變化,探討 DC及 CTGF的關(guān)系,為 DC的診斷和治療提供新的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):選取2009— 10～ 2010— 07黑龍江省醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者50例,男 25例 ,女 25例,年齡30～ 50歲,病程為5～ 15年,根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診2型糖尿病(即空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L或口服糖耐量實(shí)驗(yàn) 2h血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L)。根據(jù)是否合并 DC分為非 DC組(A),25例,DC組 (B組 )25例;健康對(duì)照組(Con組):選擇同期于我院體檢中心健康者20例,男 11例,女 9例 ,均無(wú)高血壓病、糖尿病及相應(yīng)家族史,無(wú)甲狀腺疾病史,無(wú)肝腎疾病、外傷及藥物過(guò)敏史,無(wú)服用糖皮質(zhì)激素及類似藥物史.三組間年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有研究對(duì)象均簽署了知情同意書。

1.1.2 DC的診斷標(biāo)準(zhǔn):糖尿病病史10余年 ,臨床特點(diǎn):①病程約10年左右。②早期可沒有臨床癥狀和體征,逐漸出現(xiàn)慢性心功能不全的改變。③心電圖呈 T波低平,雙向或多種心律失常,心室肥大改變。④超聲心動(dòng)圖:左心室舒張功能降低(E/A＜1),左心室等容收縮期(PEP)延長(zhǎng)和左心室射血時(shí)間 (LV ET)縮短,PEP/LV ET增大[4]。⑤胸部正側(cè)位片示心影向兩側(cè)擴(kuò)大 (心胸比＞ 0.5),無(wú)主動(dòng)脈突出及鈣化,⑥24h尿微量蛋白大于20 μg/min。

1.1.3 DC排除標(biāo)準(zhǔn):①有家族性心臟病史;②大量飲酒史;③心肌炎病史;④收縮壓＞140mmHg或舒張壓＞90mmHg。⑤心臟彩超示各瓣口有嚴(yán)重狹窄、關(guān)閉不全及返流,以排除心臟瓣膜病;⑥胸部正側(cè)位有主動(dòng)脈硬化,鈣化或心臟64排CT冠狀動(dòng)脈有斑塊形成及管腔狹窄的患者[5],以排除冠心病;⑦原發(fā)性腎小球腎炎,泌尿系感染,發(fā)熱等引起的蛋白尿。滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的患者入選 DC組。

1.2 研究方法

1.2.1 全部對(duì)象測(cè)肱動(dòng)脈血壓收縮壓,舒張壓,采空腹肘靜脈血測(cè)空腹血糖、餐后 2h血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇,ELISA法檢測(cè)血清CTGF水平(上海卓康生物科技有限公司提供)。24h尿微量白蛋白和糖化血紅蛋白由我院放射免疫科采用化學(xué)發(fā)光法和高壓液相層析法測(cè)定。

1.2.2 由我院彩色多普勒超聲室及 CT室對(duì)全部對(duì)象進(jìn)行超聲心動(dòng)圖與心臟64排螺旋 CT檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理應(yīng)用 SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差± s)表示,組間比較采用方差分析,雙因素間的關(guān)系采用 Pearson直線相關(guān)分析,P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及生化指標(biāo)比較

與正常對(duì)照組比較,糖尿病組糖化血紅蛋白、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇均明顯升高(F值分別為 15.88,16.18,10.91,12.23,9.05,P值均 ＜0.05)。但組內(nèi)比較無(wú)顯著差異。這與糖尿病患者存在脂代謝異常有關(guān)。餐后2h血糖與24h尿微量白蛋白在糖尿病組升高,而且在糖尿病組心肌病組升高更明顯,存在顯著差異(F值分別為37.11,34.47P值均 ＜0.05)。血清 CTGF在三組間的表達(dá)逐漸升高,B組中表達(dá)(310.96±31.62)ng/L明顯高于 A組(211.17± 29.21)ng/L及 con 組 (180.88± 37.68)ng/L,三組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F= 81.53,P ＜0.05)。見表1。

2.2 心臟多普勒彩超指標(biāo)比較

糖尿病心肌病患者左室舒張末期內(nèi)徑,室間隔舒張期厚度,室間隔收縮期厚度明顯高于對(duì)照組,而射血分?jǐn)?shù),二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘鞣逯颠\(yùn)動(dòng)速度明顯低于非糖尿病心肌病組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分66.81,44.13,44.74,31.21,37.27,P均 ＜ 0.05)。

2.3 各組資料與 CTGF進(jìn)行相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析顯示:血清 CTGF與餐后2h血糖,24h尿微量蛋白呈正相關(guān)(r值分別為0.759,0.655,P值均＜0.05),與左室舒張末期內(nèi)徑,室間隔舒張期厚度,室間隔收縮期厚度呈正相關(guān)(r值分別為0.691,0.742,0.682,P值均 ＜0.05);與射血分?jǐn)?shù),二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘鞣逯颠\(yùn)動(dòng)速度呈負(fù)相關(guān) (r值分別為 -0.655,-0.657,P值均 ＜0.05)。

表1 各組間生化指標(biāo)及心臟彩超指標(biāo)的比較 ±s)

表1 各組間生化指標(biāo)及心臟彩超指標(biāo)的比較 ±s)

注:HbA1c:糖化血紅蛋白;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;FPG:空腹血糖;2h PG:餐后2h血糖;24hALB:24h尿微量白蛋白;CTGF:結(jié)締組織生長(zhǎng)因子;LVEDD:左室舒張末期內(nèi)徑,LVSD:室間隔舒張期厚度,LVSS:室間隔收縮期厚;EF:射血分?jǐn)?shù),E/A:二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘鞣逯颠\(yùn)動(dòng)速度;與 con組比較,aP＜ 0.05;與 A組比較 bP ＜0.05。

3 討論

糖尿病心肌病(DC)是由 Ruber[6]等人于1972年作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一首次提出,其發(fā)生的病理基礎(chǔ)主要是微小血管病變,心肌細(xì)胞凋亡與壞死,細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解之間的失衡及心肌纖維化[7]。糖尿病心肌病(DC)是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一,也是糖尿病患者致死的重要原因之一。DC的發(fā)生發(fā)展與高血糖毒性,高脂毒性,細(xì)胞的代謝異常及細(xì)胞因子的異常分泌等相關(guān)[8],本研究顯示與正常對(duì)照組相比,T2DM組糖化血紅蛋白,空腹血糖,餐后 2h血糖,24h尿微量蛋白高于 con組 ,而且 B組餐后 2h血糖,24h尿 Alb高于 A組及 con組 ,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＜0.05)。高血糖是 DC的重要危險(xiǎn)因素,但是 HBAIC＜7的患者,DC仍有發(fā)生。DCCT研究也顯示在糖尿病中,長(zhǎng)期餐后 2h血糖波動(dòng)促進(jìn)糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[9]。本研究證實(shí),CTGF的水平在 A組與正常組 (Con)無(wú)顯著差異(P＞ 0.05)。在 B組中 CTGF水平明顯高于 A組。兩者間有顯著性差異 (P＜0.05),相關(guān)性分析顯示 CTGF與 2hPG,24h尿 Alb呈正相關(guān) (P ＜0.05)。Ohnishi[10]等在結(jié)扎 SD大鼠左冠狀動(dòng)脈復(fù)制的心肌梗死模型中,Northern Blotting結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟 CTGFmRNA表達(dá)在第 2、7和 14d與對(duì)照組相比,分別增長(zhǎng)了 6、23和 8倍。本研究顯示血清 CTGF在三組間的表達(dá)逐漸升高,B組中表達(dá)明顯高于 A組及對(duì)照組,三組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=81.53,P＜0.05)。而且我們對(duì)心臟彩超與 CTGF進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較發(fā)現(xiàn)與血清 CTGF與左室舒張末期內(nèi)徑,室間隔舒張期厚度,室間隔收縮期厚度呈正相關(guān),結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (r值分別為 0.691,0.742,0.682,P值均 ＜0.05);與射血分?jǐn)?shù) ,二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘鞣逯颠\(yùn)動(dòng)速度呈負(fù)相關(guān) (r值分別為-0.655,-0.657,P值均 ＜0.05)。糖尿病心肌病患者常存在血管基底膜增厚及膠原代謝的活躍,在 DC時(shí) ECM在心肌細(xì)胞外沉積,最終導(dǎo)致心肌的纖維化。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠心肌 CTGF表達(dá)上調(diào)與細(xì)胞外基質(zhì)的積聚密切相關(guān),CTGF能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、肉芽組織形成和纖維化。進(jìn)一步說(shuō)明 CTGF在 DC形成過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[11]。本研究顯示 CTGF是致糖尿病心肌纖維化的重要介質(zhì),其水平增高對(duì)糖尿病心肌病診斷和預(yù)后有非常重要的參考價(jià)值。所以對(duì)于2型糖尿病患者,不僅要空腹血糖控制達(dá)標(biāo),而且要餐后 2h血糖也同樣要達(dá)標(biāo),從而抑制炎癥反應(yīng)及生長(zhǎng)因子的表達(dá),延緩 DC的進(jìn)展,提高糖尿病患者的生活質(zhì)量和生存率。

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