血府逐瘀湯制劑治療不穩(wěn)定型心絞痛的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析*

崔寒盡 何浩宇 邢之華△

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（湖南長沙410008）2中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院（湖南長沙410013）

不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）是急性冠脈綜合征（ACS）的一種表現(xiàn)形式。不穩(wěn)定型心絞痛易進(jìn)展為急性心肌梗死或因心梗而死亡[1-2]。有效的治療具有極高的臨床及社會價(jià)值。血府逐瘀湯制劑是心血管內(nèi)科廣泛應(yīng)用的中藥方劑，并收到良好的臨床療效。目前有較多關(guān)于血府逐瘀湯制劑治療UAP的臨床報(bào)道，但缺乏系統(tǒng)評價(jià)。因此本研究從循證醫(yī)學(xué)角度，搜集相關(guān)臨床文獻(xiàn)，運(yùn)用Cochrane圖書館的系統(tǒng)評價(jià)方法，試圖為血府逐瘀湯制劑治療UAP的療效和安全性提供更全面的文獻(xiàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 納入研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized control trials，RCTs）； 納入研究的受試者應(yīng)符合國際公認(rèn)的UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除心梗及其他原因引起的胸痛、胸悶者，以及合并其他影響試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)的疾病的特殊人群所做的臨床研究。以血府逐瘀湯制劑為試驗(yàn)藥物，可單用，亦可與其他藥物聯(lián)用，療程≥14d。

1.2 檢索方法與策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館中Cochrane系統(tǒng)評價(jià)資料庫和Cochrane臨床對照試驗(yàn)中心注冊庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，以及美國醫(yī)學(xué)索引Medline、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘EMBase；所有數(shù)據(jù)庫均檢索至2010年11月。以“血府逐瘀 （xuefuzuyu，#1）”和 “UAP（unstable angina pectoris，#2）”作為中英文主題詞進(jìn)行主題詞和自由詞檢索，并使用相關(guān)自由詞、款目詞進(jìn)行檢索。通過閱讀文獻(xiàn)，從“#1 AND#2”的檢索結(jié)果中進(jìn)一步篩選出血府逐瘀湯制劑治療UAP的臨床研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價(jià)

1.3.1 資料提取 由兩位評價(jià)者（崔寒盡和何浩宇）獨(dú)立閱讀所查獲文獻(xiàn)題目及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)報(bào)告全文，以確定是否符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)。交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)進(jìn)行討論并由第3位評價(jià)者（邢之華）決定其是否納入。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 綜合Jadad隨機(jī)對照試驗(yàn)評分法[3]和 Cochrane 評價(jià)手冊 Handbook4.2.6[4]中 隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，主要評價(jià)項(xiàng)目有：（1）隨機(jī)分組；（2）盲法；（3）退出、失訪與意向性分析；（4）分配隱藏。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。納入計(jì)數(shù)資料（二分類變量），采用比值比 （odds ratio，OR）和 95%可信區(qū)間 （95%confidence interval，95%CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P＜0.10，I2＞50%），分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況和質(zhì)量評價(jià) 初次檢索到相關(guān)文獻(xiàn)45篇，均為中文文獻(xiàn)，其中臨床研究報(bào)告37篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，排除未設(shè)立對照的臨床總結(jié)和回顧性研究、以及包含重復(fù)數(shù)據(jù)資料的研究，最終有10篇研究報(bào)告符合系統(tǒng)評價(jià)納入要求，均為RCT。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入臨床研究的一般資料

3 個(gè)研 究[5，7，10]采 用 1993 年全 國心血 管會議 冠 心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，5 個(gè)研究[6，11-14]采用 WHO 制定的《缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2 個(gè)研究[8，9]采用中華醫(yī)學(xué)會心血管分會制定的 《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于納入受試者中包含高血壓病、糖尿病及高脂血癥患者，所有研究除表1所列干預(yù)措施外，均依據(jù)患者的個(gè)體病情予以降血壓、控制血糖和降血脂等對癥支持處理。所有研究均未對納入受試者按基礎(chǔ)病劃分進(jìn)行亞組研究。10篇文獻(xiàn)的研究單位所在地區(qū)包括河南、遼寧、黑龍江、湖北、北京、湖南、甘肅，均為單中心研究。

10個(gè)納入研究均提及隨機(jī)分組，但均未說明具體隨機(jī)方法，也未提及隱蔽分組方法以保證隨機(jī)的嚴(yán)格執(zhí)行。8個(gè)納入研究均在報(bào)告中指出進(jìn)行了組間的基線比較且報(bào)告基線相似度良好，具有可比性。僅有1個(gè)研究[14]指明隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表法，1 個(gè)研究[7]提及單盲，但未說明具體設(shè)盲對象及方法。1個(gè)研究[10]報(bào)告退出病例。其余研究均未提及盲法及報(bào)告退出、失訪病例，無意向性分析，且均未提及采取任何措施保證受試者依從性。根據(jù)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，所有納入研究均為積分＜3的低質(zhì)量研究（見表2）。

表2 納入RCT方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.2 Meta分析 本研究將UAP整體臨床療效及心電圖改善情況作為血府逐瘀湯制劑應(yīng)用于UAP的療效指標(biāo)。 根據(jù)單個(gè)研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，2 個(gè)研究[5，14]實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷，對照組未同時(shí)予以生脈飲（散），未能體現(xiàn)血府逐瘀湯制劑的單獨(dú)效應(yīng)，故不納入Meta分析。最終8個(gè)研究被納入進(jìn)行血府逐瘀湯制劑治療UAP整體有效率的數(shù)據(jù)合成，8個(gè)研究被納入進(jìn)行心電圖改善有效率的數(shù)據(jù)合成，對兩個(gè)比較進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，均無顯著異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），因此均采用固定效應(yīng)模型，見圖1。Meta分析結(jié)果提示無論是在整體臨床療效和心電圖改善上血府逐瘀湯制劑聯(lián)合常規(guī)治療均優(yōu)于單純常規(guī)治療。整體臨床療效比較的OR值為2.72，95%可信區(qū)間為1.74～4.26；心電圖改善情況比較的OR值為2.30，95%可信區(qū)間為 1.67～3.15。

圖1 血府逐瘀湯制劑治療UAP的Meta分析森林圖

2.3 安全性分析 所納入研究報(bào)道均未提及試驗(yàn)過程中不良事件，提示血府逐瘀湯制劑安全性良好。

2.4 敏感性分析 隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果基本一致，提示結(jié)果穩(wěn)定性良好。

2.5 發(fā)表偏倚分析 對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示分布對稱性較差，見圖2。說明納入研究存在發(fā)表偏倚。

圖2 納入研究漏斗圖

3 討 論

UAP是介于穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死之間的一種臨床表現(xiàn)，其主要病理生理環(huán)節(jié)包括冠脈斑塊破裂、冠脈痙攣、血小板聚集和血栓形成。常規(guī)治療以擴(kuò)冠、解痙、穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集及保護(hù)心肌為主。血府逐瘀湯出自清代著名醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，是專為“胸中血府血瘀”而設(shè)，由桃紅四物湯和四逆散化裁而成，有活血化瘀，行氣止痛之功。長期的臨床實(shí)踐證明，血府逐瘀湯治療冠心病療效肯定[15-16]，實(shí)驗(yàn)研究證明該方藥具有逆轉(zhuǎn)心肌重塑、抑制心肌細(xì)胞凋亡、缺血預(yù)適應(yīng)、促進(jìn)血管新生等許多功效，可以見到梗死區(qū)及周邊血管密度增加，VEGF、bFGF 表達(dá)增加[17]。

本系統(tǒng)評價(jià)提示目前關(guān)于血府逐瘀湯制劑治療UAP的臨床試驗(yàn)質(zhì)量低，總體樣本量偏小，導(dǎo)致血府逐瘀湯制劑在UAP的應(yīng)用中證據(jù)強(qiáng)度偏低。再者文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)是系統(tǒng)評價(jià)的基礎(chǔ)。本研究對納入的10個(gè)RCT按照Cochrane圖書館的模式進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)后，發(fā)現(xiàn)所納入研究普遍存在隨機(jī)方法不明、設(shè)盲不明、未提及分配隱藏及脫失與失訪、無意向性分析等缺陷。這些缺陷可能會給療效和安全性評價(jià)結(jié)果帶來較大的測量偏倚。Meta分析漏斗圖明顯不對稱，提示各研究存在明顯的發(fā)表偏倚。

所納入的RCT大多以血府逐瘀湯制劑聯(lián)合常規(guī)治療作為試驗(yàn)組干預(yù)，各納入研究中常規(guī)治療的藥物之間差異小，基本方法相同，文獻(xiàn)質(zhì)量相似，因此本研究對采取這種干預(yù)模式的研究進(jìn)行Meta分析。森林圖顯示菱形標(biāo)識位于中線右側(cè)且與中線不相交，具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持血府逐瘀湯制劑輔助治療UAP可提高常規(guī)治療的療效。安全性評價(jià)顯示：所納入研究報(bào)道均未提及試驗(yàn)過程中不良事件，提示血府逐瘀湯制劑安全性好。但由于缺乏遠(yuǎn)期研究報(bào)告或缺乏敏感性的檢測手段，尚不能排除血府逐瘀湯制劑長期應(yīng)用帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

敏感性分析顯示剔除單個(gè)樣本后對統(tǒng)計(jì)結(jié)果影響甚微，說明干預(yù)藥物劑型，即膠囊和湯劑的臨床療效觀察具有可比性，對Meta分析結(jié)果無明顯影響，均可納入系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析。

綜上所述，血府逐瘀湯制劑應(yīng)用于UAP的輔助治療可能有助于提高常規(guī)治療的療效且安全性良好，但現(xiàn)有證據(jù)級別較低，尚需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床研究加以驗(yàn)證。

[1]Lincoff AM，Tcheng JE，Califf RM，et al.Sustained suppression of ischemic complications of coronary intervention by plateletGPIIb/IIIablockadewithabciximab：one-yearoutcome intheEPILOGtrial[J].Circulation，1999，99（6）：1951-1958.

[2]Gibson CM，GoelM，Cohen DJ，etal.Six-month angiographic and clinical follow-up of patients prospectively randomized to receive either tirofiban or placebo during angioplasty in the RESTORE trial[J].JAm CollCardiol，1998，32（4）：28-34.

[3]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary[J].ControlClin Trials，1996，17（11）：112.

[4]Higgins JPT，Green S，editors.Assessment of Study Quaht.Cochrane Reviews’ Handbook4.2.3 [Updated December 2004]；Part1，Chapterb：49-58.In:The Cochrane Library，Issue1，2005.Chichester，uk：John Wiley ＆ Sons,Ltd.Arailable from www.cochrane-handbool.org

[5]楊敬.生脈飲合血府逐瘀湯加減治療不穩(wěn)定型心絞痛50例[J].中國中醫(yī)急癥，2009，18（1）：118-119.

[6]王曉宇.血府逐瘀膠囊結(jié)合西藥治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛 56 例療效觀察[J].天津中醫(yī)藥，2009，26（6）：521.

[7]屠連茹.中西醫(yī)結(jié)合治療不穩(wěn)定型心絞痛38例臨床觀察[J].山西中醫(yī)，2009，25（9）：27-28.

[8]李艷榮.血府逐瘀湯治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10（11）：103-104.

[9]王鳳儒.血府逐瘀湯治療不穩(wěn)定型心絞痛心血瘀阻型30例臨床觀察[J].黑龍江醫(yī)藥，2008，21（6）：85-86.

[10]張珍先.血府逐瘀湯治療不穩(wěn)定型心絞痛50例臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2006，28（4）：275-276.

[11]王金梅.血府逐瘀湯治療不穩(wěn)定型心絞痛50例分析[J].中國冶金工業(yè)雜志，2006，23（2）：257.

[12]馬國富.中西醫(yī)結(jié)合治療不穩(wěn)定型心絞痛30例[J].中國民間療法，2006，14（9）：10-11.

[13]潘健.中藥治療不穩(wěn)定型心絞痛100例分析[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2005，19（3）：264.

[14]胡松.中西醫(yī)結(jié)合治療不穩(wěn)定型心絞痛28例總結(jié)[J].湖南中醫(yī)雜志，2004，20（2）：5-6.

[15]鄧存國.田文繼.血府逐瘀湯加減治療冠心病心絞痛80例[J].四川中醫(yī)，2007，25（7）： 68.

[16]張偉華.血府逐瘀膠囊治療冠心病心絞痛60例[J].北京中醫(yī)雜志，2003，22 （2） ：63.

[17]李艷麗.血府逐瘀湯治療心血管疾病的研究進(jìn)展[J].北京中醫(yī)藥 2008，27（3）：228-230.