帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對腹腔鏡膽囊切除術患者術后炎性因子及應激激素的影響

王 琳 李 瑛 林學正

(浙江省臺州市中心醫(yī)院麻醉科,臺州 318000)

手術創(chuàng)傷會引起術后疼痛,產生應激反應和炎癥反應。Dahl等[1]提出超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激作用在機體之前采取措施,防止外周和中樞神經的敏感化,減輕或消除傷害性刺激引起的疼痛。環(huán)氧化酶抑制劑可以通過降低外周環(huán)氧化酶(COX)和前列腺素合成酶活性,減少痛覺神經對內源性炎性因子的反應,抑制外周敏感化,從而達到超前鎮(zhèn)痛的目的。帕瑞昔布鈉是一種新型非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥,具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。本研究旨在探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對腹腔鏡膽囊切除術患者術后炎性細胞因子、應激激素的影響和術后鎮(zhèn)痛效果。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究經本院倫理委員會批準,并與患者簽署知情同意書。2010年 3～9月選擇我院擇期腹腔鏡膽囊切除術病人 60例(膽囊息肉樣病變 27例,膽囊結石 33例),年齡 35～57歲,體重 43～76 kg,ASAⅠ～Ⅱ級,無消化性潰瘍、心血管病史,術前 24 h未使用阿片類藥物和非甾體類鎮(zhèn)痛藥。按隨機數字表隨機分為 2組：研究組(帕瑞昔布鈉組)和對照組(生理鹽水組),每組 30例。2組患者性別、年齡、BMI、ASA分級、病變類型差別無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),有可比性,見表1。

表1 2組一般資料比較(±s)

表1 2組一般資料比較(±s)

組別 年齡(歲) 性別男 女BMI ASA分級 病變類型Ⅰ級 Ⅱ級 膽囊結石 膽囊息肉樣病變研究組(n=30) 46.3±9.4 14 16 22.13±3.72 19 11 13 17對照組(n=30) 45.2±10.1 15 15 22.42±3.01 20 10 14 16 t(χ2)值 t=0.437 χ2=0.067 t=-0.291 χ2=0.073 χ2=0.067 P值 0.664 0.796 0.773 0.787 0.796

1.2 方法

術前常規(guī)禁食、禁飲,無術前用藥?；颊呷胧液蟊O(jiān)測血壓、脈搏、心電圖、血氧飽和度。于麻醉開始前 30 min研究組靜脈注射帕瑞昔布鈉(批號：A06U0,Pfizer公司,美國)40mg,用生理鹽水稀釋成2 ml。對照組靜脈注射生理鹽水 2 ml。麻醉誘導以芬太尼 3μg/kg,丙泊酚 1.5～2.0 mg/kg,羅庫溴銨0.9mg/kg;氣管插管后行機械通氣,術中以七氟烷1.5%～2.5%吸入加瑞芬太尼 0.15～0.2 μg?kg-1? min-1維持,術中間斷注射羅庫溴銨維持肌松。手術結束后靜脈給予新斯的明 1mg和阿托品 0.5 mg拮抗殘余肌松作用。待潮氣量 ＞6 ml/kg,頻率 ＞12次/min,呼氣末二氧化碳分壓 ＜45mm Hg,呼之睜眼并對指令做出正確反應后拔管。

1.3 觀察指標

分別在注射帕瑞昔布鈉或生理鹽水前 10 min(T1)、術后即刻 (T2)、術后 6 h(T3)、術后 12 h(T4)、術后 24 h(T5)抽取靜脈血樣,采用放射免疫法測定標本血漿 P物質,酶聯免疫吸附試驗雙抗體夾心法測定白細胞介素 -6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α),高效液相色譜 -電化學法測定血漿腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)。手術結束 24 h內隨訪,采用視覺模擬評分法(VAS)評價術后 1、2、4、6、8、12、24 h的鎮(zhèn)痛效果。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用 SPSS11.0軟件包進行分析,計量資料以均值 ±標準差(±s)表示,組內比較采用單因素方差分析,組間比較采用獨立樣本 t檢驗,計數資料采用χ2檢驗,P＜0.05確定為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 炎性因子和應激激素比較

研究組血 P物質濃度在術后即刻(T2)、術后 6 h(T3)、術后 6 h(T4)均顯著低于對照組(P＜0.05)。研究組血漿 IL-6和 TNF-α濃度在術后即刻(T2)、術后 6 h(T3)和 12 h(T4)均顯著低于對照組(P＜0.05)。研究組血漿 E、NE濃度在術后即刻(T2)和術后 6 h(T3)顯著低于對照組(P＜0.05)。見表2。 TNF-α、IL-6、P物質、E、NE組內不同時點之間差異有顯著性(P＜0.05)。

2.2 鎮(zhèn)痛指標

研究組術后 1、2、4、6、8、12 h靜態(tài)和動態(tài)的VAS評分均顯著低于對照組(P＜0.05)。術后 24 h 2組靜態(tài) VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),動態(tài) VAS評分研究組顯著低于對照組(P＜0.05),見表3。

3 討論

腹腔鏡膽囊切除術與開腹膽囊切除術相比,具有創(chuàng)傷小、恢復快、住院時間短等優(yōu)點,但術中內臟的牽拉和 CO2氣腹等因素仍會對機體造成應激反應,引起術后疼痛,激發(fā)免疫、神經系統(tǒng)等病理生理的改變。

表2 2組患者各時點血 TNF-α、IL-6、P物質、E、NE的濃度比較(±s)

表2 2組患者各時點血 TNF-α、IL-6、P物質、E、NE的濃度比較(±s)

觀察指標 組別 T1 T2 T3 T4 T5 F,P值TNF-α 對照組(n=30) 28.13±1.38 60.04±5.12 75.52±6.11 61.62±7.21 34.14±6.32 381.03,0.000(pg/ml) 研究組(n=30) 27.31±2.13 40.21±4.31 36.14±8.15 41.33±9.25 32.42±5.41 24.43,0.000 t,P值 1.770,0.082 16.231,0.000 21.175,0.000 9.476,0.000 1.132,0.262 IL-6 對照組(n=30) 15.76±8.44 67.41±12.03 96.25±36.51 60.51±10.09 30.14±16.21 79.15,0.000(pg/ml) 研究組(n=30) 16.31±5.31 48.43±10.13 61.87±12.31 42.35±11.18 26.52±10.13 95.13,0.000 t,P值 -0.302,0.764 6.610,0.000 4.887,0.000 6.605,0.000 1.037,0.304 P物質 對照組(n=30) 92.23±9.11 139.42±6.05 146.67±5.11 138.61±4.51 120.14±8.22 309.98,0.000(pg/ml) 研究組(n=30) 91.21±8.02 101.66±8.16 119.51±10.13 130.12±10.13 116.63±9.21 84.20,0.000 t,P值 0.460,0.647 20.360,0.000 13.111,0.000 4.194,0.000 1.557,0.125 E 對照組(n=30) 231±132 899±165 765±142 308±121 250±119 160.51,0.000(pmol/L) 研究組(n=30) 253±120 521±133 425±125 296±131 235±123 27.19,0.000 t,P值 -0.598,0.552 9.769,0.000 9.844,0.000 0.369,0.714 0.480,0.633 NE 對照組(n=30) 1298±582 2088±510 1768±442 1313±483 1292±503 15.32,0.000(pmol/L) 研究組(n=30) 1352±535 1699±465 1323±376 1308±506 1252±496 4.17,0.000 t,P值 -0.374,0.710 3.087,0.003 4.200,0.000 0.039,0.969 0.310,0.758

表3 2組患者 VAS比較

在生理狀態(tài)下,促炎細胞因子 (TNF-α、IL-1、IL-6和 IL-8)和抗炎細胞因子 (IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和 TGF-β)處于脆弱的平衡,這種平衡很容易被手術創(chuàng)傷等異常情況打破。傷害性刺激和促炎細胞因子之間存在反饋級聯效應,疼痛體驗可以使促炎細胞因子水平升高。目前認為,TNF-a和 IL-6是在手術或創(chuàng)傷早期到達最早,而且是最敏感的組織損傷標志,升高的水平與組織損傷的程度密切相關。另外,手術創(chuàng)傷也可導致受損害的 Aδ和 C纖維釋放 P物質,脊髓內 P物質含量變化,影響傷害性信息的傳遞;還可以激活鄰近的傷害性感受器[2],導致 P物質進一步釋放和更多傷害感受器的激活。P物質加強花生四烯酸的代謝,促進人外周血單核細胞釋放 IL-1、IL-6及 TNF-α,促進干擾素 IFN-γ的合成和分泌,間接調節(jié)巨噬細胞與 T細胞間的識別、抗原加工及提呈等過程[3]。P物質、TNF-α和 IL-6三者之間可能有相互作用[4]。大量研究表明,非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的共同作用機制主要是通過抑制前列腺素(PGs)合成環(huán)氧化酶(COX),影響花生四烯酸代謝,減少或阻斷前列腺素的合成實現其抗炎作用。COX-1在外周和中樞均有表達,而COX-2主要分布于中樞神經系統(tǒng),細胞因子、生長因子、疼痛和炎癥介質等上調 COX-2后可成為外周產生 PGs的主要酶。選擇性 COX-2抑制劑具有免疫調節(jié)作用,能通過抑制單核/巨噬細胞的活化、增殖,減少 TNF-α、IL-6的產生。

帕瑞昔布鈉對 COX-2的抑制作用是 COX-1的28 000倍。術前給予本藥主要通過抑制中樞COX-2來發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[5,6]。帕瑞昔布鈉是伐地昔布的酰胺前體化合物,靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布[7],阻斷花生四烯酸合成 PGs而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。研究組術前 30 min單次靜脈注射帕瑞昔布鈉 40 mg,血 P物質濃度的降低在術后即刻(T2)和術后 6 h(T3)顯著低于對照組(P＜0.05),血漿 IL-6和 TNF-α濃度在術后即刻(T2)、術后 6 h(T3)、12 h(T4)均低于對照組(P＜0.05),證實使用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛后能減少腹腔鏡膽囊切除手術后炎性因子的釋放。

腎上腺素、去甲腎上腺素經常作為手術應激指標。應激時神經系統(tǒng)的表達主要是通過交感 -腎上腺髓質系統(tǒng)的作用。創(chuàng)傷數秒鐘后體內兒茶酚胺釋放立即增加。應激情況下腎上腺髓質的分泌較靜止狀態(tài)甚至可增加 100倍左右,以滿足代謝需要。這些激素血漿濃度的增加與手術應激的程度成比例。Hubbard等[8]認為術后疼痛只是產生應激反應的“第 2位因素”。創(chuàng)傷區(qū)域直接釋放的各炎性介質可激活花生四烯酸代謝途徑、補體系統(tǒng)和細胞因子系統(tǒng),從而引起應激反應。阻止應激反應的發(fā)生不僅要將手術部位的交感和軀體感受傳入通道完全阻滯,還需阻斷有害的炎癥反應。帕瑞昔布鈉可以選擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位,減輕手術創(chuàng)傷所致的炎癥反應和組織水腫,阻斷受傷部位的痛覺向脊髓的傳導,從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。帕瑞昔布鈉靜脈注射后 7～13min出現可感知的止痛作用,23～39min產生具有臨床意義的止痛,2 h內達到最大效果,鎮(zhèn)痛作用可維持 6～12 h[9]。其較傳統(tǒng)的 NSAIDs胃腸道安全性高,對血小板影響輕微,不影響出血時間[10]。本研究結果顯示,研究組術后即刻和術后 6 h血漿腎上腺素、去甲腎上腺素水平顯著低于對照組(P＜0.05)。研究組術后 1、2、4、6、8、12 h靜態(tài)和動態(tài)的 VAS評分均比對照組低(P＜0.05)。提示術前靜脈注射帕瑞昔布鈉,可對手術傷害性感受加以阻滯,通過對周圍性致敏和中樞性致敏的抑制達到超前鎮(zhèn)痛的作用,并且可有效緩解術后應激性激素的釋放。

綜上所述,腹腔鏡膽囊切除手術術前預先給予帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛,可減少術后炎性細胞因子的產生,降低應激激素的釋放,提高術后鎮(zhèn)痛質量,有利于術后恢復。

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7 Fornai M,Colucci R,GrazianiF,et al.Cyclooxygenase-2 induction after oral surgery does not entirely account for analgesia after selective blockade of cyclooxygenase-2 in the preoperative period.Anesthesiology,2006,104(1)：152-157.

8 Hubbard RC,Naumann TM,Traylor L,et al.Parecoxib sodium has opiod-sparing effects in patients undergoing total knee arthroplasty under spinal anaesthesia.Br JAnaesth,2003,90：166-172.

9 Rasmussen GL,Steckner K,Hogue C,et al.Intravenous parecoxibsodium foracute pain after orthopedic knee surgery.Am J Orthop,2002,31(6)：336-343.

10 吳新民,岳 云,張利萍,等.術后鎮(zhèn)痛中帕瑞昔布鈉對嗎啡用量的節(jié)儉作用和安全性前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究.中華麻醉學雜志,2007,27(1)：7-10.