卡維地洛對(duì)老年慢性心力衰竭患者免疫功能的影響

劉春生 潘暉 穆展 王榮 李文素 閻書彩 田惠玉 王弘錦 馬玲 王卉

慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟病的最后通路，由于血流動(dòng)力學(xué)、缺血、損傷、炎癥、壞死、免疫變態(tài)反應(yīng)等始動(dòng)因素致心肌儲(chǔ)備力耗竭和神經(jīng)體液系統(tǒng)激活，心室重構(gòu)，結(jié)構(gòu)形態(tài)變化，導(dǎo)致心功能惡化的臨床綜合征。近年來(lái)，CHF被認(rèn)為是一種與免疫有關(guān)的疾?。?］。因此，改善免疫功能有望成為治療CHF的新方向?？ňS地洛能夠改善慢性心力衰竭患者的心功能及預(yù)后。但卡維地洛是否通過(guò)改善機(jī)體的免疫功能來(lái)發(fā)揮心臟保護(hù)作用，目前尚不很清楚。本研究旨在探討卡維地洛治療老年CHF患者的可能機(jī)制，為臨床積極治療CHF提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月至2010年6月石家莊市中心醫(yī)院確診的老年CHF患者200例，其中男105例，女95例;年齡60～78歲，平均年齡(68±5)歲;缺血性心臟病98例，高血壓性心臟病57例，擴(kuò)張型心肌病45例;均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)推薦的CHF臨床評(píng)定標(biāo)準(zhǔn);心功能狀態(tài)采用紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)方案，心功能NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)。隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組100例。其中對(duì)照組:男54例，女46例;年齡60～77歲，平均年齡(66±6)歲;治療組:男51例，女49例;年齡61～78歲，平均年齡(68±7)歲。同時(shí)選擇健康體檢者50例為正常對(duì)照組，其中男27例，女23例;年齡61～76歲，平均年齡(66±5)歲。3組間年齡、性別比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn):急性肺水腫或慢性心力衰竭急性惡化期，低血壓，心動(dòng)過(guò)緩和Ⅱ～Ⅲ度房室阻滯、靜息心率＜55次/min、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、收縮壓＜90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、嚴(yán)重糖尿病、哮喘、伴有支氣管痙攣的阻塞性肺病及明顯肝腎功能不全、卡維地洛過(guò)敏等。

1.2 方法 2組患者均常規(guī)應(yīng)用利尿、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃等藥物治療，治療組在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用卡維地洛(上海羅氏公司生產(chǎn)，商品名達(dá)利全，批號(hào):H20040761，25 mg/片)治療。起始劑量 6.25 mg/次，2 次/d，口服，據(jù)患者耐受程度每隔10～14 d劑量遞增1次，每次遞增6.25 mg，逐漸達(dá)到目標(biāo)劑量25 ～37.5 mg/次，2 次/d，確定最大耐受量后繼續(xù)服藥，2組均門診定期隨訪(每周1次)，共3個(gè)月［2，3］。

1.3 血標(biāo)本采集及檢測(cè) 3組患者均于治療前、治療后3個(gè)月空腹取外周靜脈血10 ml，分離血清，于－20℃冰箱保存，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定外周血Th1類細(xì)胞因子［干擾素-γ(IFN-γ)］和Th2類細(xì)胞因子［白介素-10(IL-10)］水平，同時(shí)采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)Beckman Coulter公司)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群百分比，操作步驟嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析或t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后T淋巴細(xì)胞亞群變化的比較 對(duì)照組和治療組治療前外周血T淋巴細(xì)胞CD3、CD4、CD4/CD8比值明顯低于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組治療后外周血T淋巴細(xì)胞CD3、CD4、CD4/CD8比值較治療前明顯升高;2組治療后相比，治療組外周血CD3、CD4、CD4/CD8比值明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后外周血T淋巴細(xì)胞分布比較

表1 治療前后外周血T淋巴細(xì)胞分布比較

注:與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，#P＜0.05;與治療前比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間點(diǎn) CD3(%) CD4(%) CD8(%) CD4/CD8正常對(duì)照組(n=50)66±7 44±6 28±7 1.53±0.4對(duì)照組(n=100)治療前 49±5* 23±6* 28±6 0.83±0.50*治療后 56±5△ 33±7△ 28±5 1.21±0.32△治療組(n=100)治療前 49±6* 25±5* 29±5 0.86±0.21*治療后 62±6#△ 43±5#△ 28±5 1.51±0.50#△

2.2 治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子比率變化比較 對(duì)照組和治療組治療前IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值明顯高于正常對(duì)照組，而IL-10水平明顯下降，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組治療后IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值均較治療前明顯下降，而IL-10水平較治療前明顯升高;與對(duì)照組治療后相比，治療組IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值明顯下降，而IL-10水平明顯升高，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后Th細(xì)胞因子表達(dá)的比較

表2 治療前后Th細(xì)胞因子表達(dá)的比較

注:與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，#P＜0.05;與治療前比較，△P＜0.05

/IL-10正常對(duì)照組(n=50)組別 時(shí)間點(diǎn) IFN-γ(%) IL-10(%) IFN-γ 8.5±2.4 35±6 0.24±0.22對(duì)照組(n=100)治療前 28.6±5.2* 15±6* 1.87±0.52*治療后 19.6±4.8△ 22±7△ 0.91±0.36△治療組(n=100)治療前 29.4±6.3* 16±5* 1.81±0.42*治療后 11.6±5.6#△ 33±5#△ 0.35±0.26#△

3 討論

T淋巴細(xì)胞是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，胸腺發(fā)育成熟后進(jìn)入外周血，在機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫誘導(dǎo)中均有重要作用。CD為T淋巴細(xì)胞分化抗原，是細(xì)胞表面的一種標(biāo)志。CD3代表成熟T淋巴細(xì)胞的總數(shù)，在識(shí)別、結(jié)合抗原和信號(hào)傳遞、活化中起重要作用。根據(jù)T淋巴細(xì)胞不同的表面標(biāo)記和功能可分為CD4和CD8亞群。CD4分布于T細(xì)胞的輔助細(xì)胞誘導(dǎo)亞群和抑制細(xì)胞誘導(dǎo)亞群(TH/Ti)表面，其主要生理功能是誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增生和分化產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)和輔助細(xì)胞毒T細(xì)胞前身成為細(xì)胞毒T細(xì)胞，輔助性T淋巴細(xì)胞主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)殺傷淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等活性。CD4水平下降提示細(xì)胞免疫功能下降。CD8為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，識(shí)別結(jié)合于MHCⅠ類分子的抗原［4］，通過(guò)自身和抑制因子在免疫反應(yīng)中起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體免疫和調(diào)節(jié)的重要因素。T細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失去平衡，可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病，如輔助性T細(xì)胞功能低下，機(jī)體易發(fā)生感染，抑制性T細(xì)胞功能低下可能發(fā)生過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)［5］。因此，T淋巴細(xì)胞亞群的測(cè)定有助于了解機(jī)體免疫狀況及一些疾病的監(jiān)測(cè)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)量的改變誘發(fā)和促進(jìn)了慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展［1，4］。也有研究表明，CHF 患者 CD3、CD4和 CD4/CD8降低程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，CD3、CD4和CD4/CD8的降低可用于心力衰竭程度的判斷，也可能是CHF患者易于并發(fā)感染的原因之一［6］。

T輔助淋巴細(xì)胞包括Th1和Th2細(xì)胞亞群。Th1細(xì)胞以分泌IFN-γ等促炎細(xì)胞因子為主，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，參與激活巨噬細(xì)胞和介導(dǎo)遲發(fā)性超敏反應(yīng);Th2細(xì)胞以分泌IL-10等抗炎細(xì)胞因子為主，介導(dǎo)體液免疫［7］。Th1細(xì)胞因子是炎性細(xì)胞因子，加速心衰的發(fā)生發(fā)展，Th2細(xì)胞因子是抗炎細(xì)胞因子，在心衰中起保護(hù)作用。研究表明，慢性心力衰竭患者存在Th1/Th2比率失衡，表現(xiàn)為IFN-γ升高，白介素-4(IL-4)水平無(wú)明顯變化，說(shuō)明慢性心力衰竭患者主要表現(xiàn)為Th1功能亢進(jìn)［8，9］。但是也有研究報(bào)道，慢性心力衰竭患者Th1/Th2細(xì)胞因子比率失衡表現(xiàn)為Th1細(xì)胞因子功能亢進(jìn)的同時(shí)，Th2細(xì)胞因子功能低下［10，11］。本研究結(jié)果顯示CHF患者Th1/Th2細(xì)胞因子比率失衡，表現(xiàn)為IFN-γ升高，IL-10水平明顯下降，這與Steven的研究結(jié)果一致［10］。雖然有關(guān)慢性心力衰竭患者Th2細(xì)胞因子變化的研究結(jié)果尚不一致，但也充分說(shuō)明了Th1/Th2比率失衡在心衰發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用。因此，調(diào)節(jié)慢性心力衰竭患者的免疫功能，遏制慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展意義重大。

卡維地洛是一種具有多種附加作用的第三代β受體阻滯藥，可非選擇性地阻滯β受體及選擇性地阻滯α1受體，有弱的膜穩(wěn)定作用，無(wú)內(nèi)在擬交感活性，在較高濃度下具有鈣拮抗作用［12］。研究表明，卡維地洛阻斷α1受體，可擴(kuò)張外周血管，減輕心臟后負(fù)荷;阻斷β受體，抑制心衰患者激活的腎素-血管緊張素系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，減緩心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展［13，14］。此外，其還具有抗氧化、抗內(nèi)皮素、抗增殖及抑制凋亡作用［15］。研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛可以降低CHF患者血清炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等，改善心功能［16］，但卡維地洛是否能夠改善CHF患者的免疫功能，目前研究甚少。本研究通過(guò)觀察卡維地洛治療前后老年CHF患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群、Th1/Th2細(xì)胞因子比率的變化，探討卡維地洛治療CHF的可能機(jī)制，結(jié)果顯示老年CHF患者外周血IFN-γ 水平、Th1/Th2 比率明顯升高，CD3、CD4、CD4/CD8比值明顯降低，IL-10水平明顯下降，卡維地洛治療后外周血CD3、CD4、CD4/CD8比值較對(duì)照組明顯升高，IL-10水平明顯升高，IFN-γ水平、Th1/Th2細(xì)胞因子比率明顯下降，CD8治療前后無(wú)明顯變化，說(shuō)明卡維地洛可能通過(guò)調(diào)節(jié)老年CHF患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的分布，Th1/Th2比率失衡，改善機(jī)體的免疫功能，發(fā)揮心功能的保護(hù)作用。但有關(guān)卡維地洛改善機(jī)體免疫功能的原因，目前尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究及探討。

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