新型含1H-吡唑的新型雙雜環(huán)化合物的合成

樂毅成 劉相乾

（中國船舶重工集團(tuán)公司第七一二研究所，武漢 430064）

1 引言

吡唑類雜環(huán)化合物是一類具有廣泛生理活性的化合物。該類化合物在殺菌、殺蟲、除草和植物生長調(diào)節(jié)等方面表現(xiàn)出優(yōu)良的特性[1～3]，還具有抗感染、抗病毒、抗焦慮、抗癌、止痛等活性[4,5]，而且因其高效、低毒以及吡唑環(huán)上取代基可以多方位地變換，在農(nóng)藥和醫(yī)藥方面有著廣泛的應(yīng)用。吡唑類結(jié)構(gòu)作為一種重要的活性結(jié)構(gòu)單元，日益成為雜環(huán)化學(xué)研究的熱門課題之一[6，7]。近年來，對含吡唑環(huán)的雙雜環(huán)化合物的研究已經(jīng)成為藥物及新農(nóng)藥創(chuàng)制的熱點，國內(nèi)外報道了一系列吡唑與雜環(huán)是通過亞甲基[4]、砜基[5]等基團(tuán)連接形成含吡唑雙雜環(huán)、吡唑與雜環(huán)直接連接形成的含吡唑雙雜環(huán)化合物[8]。本文合成了兩個新型含有 1H-吡唑的雙雜環(huán)化合物，它們的結(jié)構(gòu)通過1HNMR、MS以及 IR證實。具體的合成路線如下：

2 實驗部分

2.1 儀器和試劑

X-4數(shù)字顯示顯微熔點儀；Nexus型FT-IR紅外光譜儀測定(KBr壓片法)；Trace MS 2000GC/MS型質(zhì)譜儀；Mercury VX-400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)、CDCl3或者DMSO-d6為溶劑）。所有試劑均為市售分析純試劑或者化學(xué)純。

2.2 乙酰乙酸乙酯鈉鹽(2)的制備

在50 mL無水乙醇中加入0.1 mol 金屬鈉，約10 min溶解完畢，冷卻到室溫后，迅速加入0.1 mol乙酰乙酸乙酯。室溫攪拌2 h后，于30～40oC下減壓蒸除乙醇，蒸干后加入20 mL甲苯，振搖成懸濁液。再次減壓濃縮，得到白色固體。然后加入50 mL無水THF，攪拌成懸濁液。

2.3 芳甲酰乙酸乙酯(4)的制備

在上述懸濁液中1 h 內(nèi)緩慢滴加溶于30 mL THF的芳甲酰氯(0.1 mol)溶液，室溫攪拌過夜，繼續(xù)回流1 h后冷卻至40oC，迅速加入0.3 mol NH4Cl和0.1 mol NH3的80 mL水溶液，在40～50oC下強烈振搖30 min后，冰浴下迅速冷卻，減壓蒸除大部分THF，用CHCl3萃取，無水Na2SO4干燥，硅膠柱層析(V石油醚:V乙酸乙酯= 4:1)。 4a: 收率84%；1H NMR (CDCl3)δ：1.23(t，3H，CH3)，3.93(s，2H，CH2)，4.16(q， 2H，CH2Me)，7.3～7.9(m，5H，PhH)；EI-MS：m/z 192(M+，14)。4b: 收率81%；1H NMR (CDCl3)δ：1.24(t，3H，CH3)， 3.84(s，2H，CH2)，4.14(q，2H，CH2Me)，5.91(s，2H，OCH2O)，6.7～7.5(m，3H，ArH)；EI-MS: m/z 236(M+，41)。

2.4 2，3-二芳甲?；?1，4-丁二酸二乙酯(5)制備

0.01 mol 化合物4，加入溶有等量金屬鈉的20 mL 無水乙醇溶液中，攪拌2～3 h，室溫下減壓除去乙醇得白色粉末狀固體，加入20 mL無水乙醚，攪拌成懸濁液，將1 L 含有0.01 mol 碘的THF溶液滴加到反應(yīng)器中，滴加完畢，繼續(xù)攪拌2～3 h，減壓蒸除溶劑，得淺黃色粘稠狀物，薄層檢測為一單點，收率99%。5a：IR(KBr)v/cm-1：3080，2580，1730，1650，1600；1H NMR (CDCl3)δ：0.99(t，6H，CH3)，3.95(q，4H，CH2Me)，5.51(s，2H，CH)，6.8～7.9(m，10H，PhH)；EIMS：m/z 382； 5b：IR(KBr)v/cm-1：3070，2570，1720，1660，1590；1H NMR (CDCl3)δ：0.97(t，6H，CH3)，4.11(q，4H，CH2Me)，5.51(s，2H，CH)， 5.96(s，4H，OCH2O)，6.7～7.5(m，6H，ArH)；EI-MS：m/z 471。

2.5 4-(5-羥基-3-芳基-1H-吡唑-4-基)-3-芳基-1H-吡唑-5-醇(6)的合成

100 mL的裝有0.0075 mol化合物5的圓底燒瓶中加入25 mL乙醇，0.017 mol 85%水合肼。該混合物在0oC下攪拌反應(yīng)2小時，然后加熱回流攪拌2小時，冰水冷卻，過濾，用少量乙醇洗滌，干燥得白色固體。6a: 收率84%。m.p.＞300oC(dec)；IR(KBr)v/cm-1：3340，3120，1596，1400，765；1H NMR (DMSO-d6)δ： 12.0(S，1H ， NH)，9.85(S，1H，OH)，7.45(s，2H, CH)，7.19～7.29(m，10H，PhH)；EI-MS：m/z 318。6b: 收率81% 。 m.p.＞300(dec)； IR(KBr)v/cm-1： 3311 ，3121，1501，1484，1243，1041，934；1H NMR(DMSO-d6)δ：12.0(S，1H，NH)，9.65(S，1H，OH)，6.97～6.94(m，6H, ArH)，5.97(s，4H，OCH2O)；EI-MS：m/z 407[M+H]+。

3 結(jié)果與討論

乙酰乙酸乙酯轉(zhuǎn)化成為鈉鹽后，減壓除去大部分乙醇后再加入甲苯濃縮，借助共沸蒸餾除盡殘留的乙醇，這樣既可近于定量地得到純凈的乙酰乙酸乙酯鈉鹽，又可防止下一步反應(yīng)中酰氯與殘存的乙醇生成羧酸乙酯副產(chǎn)物。

乙酰乙酸乙酯鈉鹽在與酰氯在無水THF介質(zhì)中反應(yīng)之后，生成的化合物3可以不經(jīng)過分離，直接進(jìn)行乙?；瑫r由于NH3/NH4Cl的水溶液能夠與THF混溶成均相，從而使消除乙酰基更容易。

β-酮酸酯在乙醇鈉/碘的作用下實現(xiàn)二聚偶聯(lián)反應(yīng)得到1，4-二酮化合物反應(yīng)進(jìn)行得十分完全，產(chǎn)物不用柱分離，只需用一短柱除去產(chǎn)物中的雜質(zhì)，無需分離精制即可以用于下一步與水合肼的反應(yīng)，反應(yīng)后的混合物用冰水冷卻、過濾以及少量乙醇洗滌干燥即可得到極純目標(biāo)產(chǎn)物。

[1]朱萬仁, 胡培植, 李美英等. 新型 2, 6-雙(3, 5-二取代吡唑基-1-羰基)吡啶的合成[J]. 有機化學(xué), 2004(24).

[2]Ouyang G. P, Chen Z, Cai X J, Song B A, et al. Synthesis and antiviral activity of novel pyrazole derivatives containing oxime esters group[J].Bioorg. Med. Chem.2008, 16, 9699-9707.

[3]趙衛(wèi)光, 李正名, 袁平偉等. 3-甲基-4-乙氧基(二乙氨基)羰基-1H-吡唑衍生物的合成及其生物活性[J].有機化學(xué), 2001, 21(8): 593-598.

[4]Paul S，Gupta M，Gupta R，et al. Microwave assisted solvent-free synthesis of pyrazolo [3,4-b]quinolines and pyrazolo [3,4-c]pyrazoles using p-TsOH[J]. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3827-3829.

[5]Wustrow D J, Capiris T, Rubin R, et al.Pyrazolo [1,5-a]pyrimidine CRF-1 receptor antagonists[J]. Bioorg.Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2067-2070.

[6]李梅, 王振寧, 宋寶安等. 吡唑類衍生物殺菌活性研究進(jìn)展[J]. 農(nóng)藥, 2008(47): 391-397.

[7]Ivan D, Mirjana V, Niko R, et al. Synthesis and antimicrobial activity of some new pyrazole derivatives containing a ferrocene unit[J]. Bioorg.Med. Chem. Lett. 2009, 19, 1093-1096.

[8]胡利明, 李學(xué)恕, 陳致遠(yuǎn)等. 含1H-吡唑和噻（二）唑的新型雙雜環(huán)化合物的合成及其生物活性[J]. 有機化學(xué), 2003, 23 (10)：1131-1134.