法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的臨床研究

林松梅 高文 陳尊玲

腦動(dòng)脈瘤是腦動(dòng)脈的局限性異常擴(kuò)大，自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命安全的疾病，而動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)占自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的51%[1]，動(dòng)脈瘤性后腦血管痙攣(CVS)，是致死致殘的主要原因。近年來(lái)鹽酸法舒地爾以其較強(qiáng)的擴(kuò)張痙攣腦血管的獨(dú)特作用機(jī)制及較少的副作用受到臨床工作者越來(lái)越多的關(guān)注。本研究以尼莫地平為對(duì)照，探討鹽酸法舒地爾對(duì)SAH后腦血管痙攣的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 腦動(dòng)脈瘤破裂患者。選入標(biāo)準(zhǔn):動(dòng)脈瘤破裂日為0病日，3 d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療的患者;術(shù)前或術(shù)后48 h內(nèi)CT證實(shí)有SAH，估計(jì)發(fā)生CVS危險(xiǎn)性較高;動(dòng)脈瘤初次破裂;術(shù)前Hunt＆Hess分級(jí)為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。除外標(biāo)準(zhǔn):神經(jīng)癥狀過(guò)于嚴(yán)重;有嚴(yán)重內(nèi)臟疾病或代謝性疾病(如糖尿病);有主要腦血管阻塞或煙霧病，陳舊性腦梗死或腦內(nèi)血腫，巨大顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等重癥腦血管障礙。67例隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組。觀(guān)察組34例，男、女各17例，年齡44～75歲，平均(60.23±8.56)歲;對(duì)照組33例，男17例，女16例，年齡47～73歲，平均(61.04±8.18)歲。兩組患者性別、年齡及臨床病癥，在SAH后出現(xiàn)CVS的時(shí)間差異均無(wú)顯著性。

1.2 治療方法 兩組均給予相同常規(guī)治療:止血、脫水、對(duì)癥治療。觀(guān)察組加用鹽酸法舒地爾注射液，1次2 ml(30 mg)，稀釋于100 ml生理鹽水，30 min內(nèi)靜脈滴入，3次/d，1次/8 h，連用14 d。對(duì)照組連續(xù)靜滴尼莫地平注射液，靜脈微量泵入，滴速為7.5～30 μg/(kg·h)，根據(jù)血壓調(diào)整滴速，連用14 d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 兩組患者入院時(shí)均行頭顱CT檢查及床旁多普勒超聲(TCD)檢查，并每周復(fù)查1次，了解顱內(nèi)是否有新的梗死區(qū)及腦血管痙攣的情況，并詳細(xì)記錄臨床癥狀和體征的改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) ① 顯效:無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)局限體征，Hunt＆Hess分級(jí)達(dá)Ⅱ級(jí)以上者，頭顱CT未見(jiàn)新的腦梗死區(qū)，TCD無(wú)CVS(腦血管痙攣)。②有效:神經(jīng)癥狀和體征明顯改善或有改善，Hunt＆Hess分級(jí)上升I級(jí)或無(wú)變化，頭顱CT未見(jiàn)新的腦梗死區(qū)，TCD比用藥前CVS有改善。③ 無(wú)效;有缺血性腦血管疾病的癥狀和體征，Hunt＆Hess分級(jí)下降，頭顱CT可見(jiàn)新的腦梗死區(qū)，TCD有CVS。顯效和有效病例之和為總有效率[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，以治療前指標(biāo)為基值，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后療效比較 兩組患者在療程結(jié)束后，總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀(guān)察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較(例，%)

2.2 不良反應(yīng) 治療期間，兩組患者均有程度不同的血壓下降，但對(duì)照組患者的血壓變化更明顯一些;頭痛觀(guān)察組1例，對(duì)照組4例，顏面發(fā)紅觀(guān)察組1例，對(duì)照組2例;心悸觀(guān)察組無(wú)，對(duì)照組3例;未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。顯示了觀(guān)察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。

3 討論

蛛網(wǎng)膜下腔出血系指腦底部或腦表面的血管破裂，血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔，又稱(chēng)自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，以先天性腦動(dòng)脈瘤為多見(jiàn)。由腦實(shí)質(zhì)內(nèi)或腦外傷出血破入腦室系統(tǒng)或蛛網(wǎng)膜下腔者，稱(chēng)繼發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血。

蛛網(wǎng)膜下腔出血診斷:①病史各年齡組均可發(fā)病，以青壯年居多，青少年以先天性動(dòng)脈瘤為多，中老年以動(dòng)脈硬化性動(dòng)脈瘤出血為多。既往可有頭痛史及有關(guān)原發(fā)病病史。②誘因可有用力排便、咳嗽、情緒激動(dòng)、過(guò)勞、興奮緊張等誘因。③臨床征象急性起病，以劇烈頭痛、嘔吐，腦膜刺激征陽(yáng)性，絕大部分患者無(wú)偏癱，腰椎穿刺為血性腦脊液即可確診[3]。但腦動(dòng)脈瘤和腦血管畸形主要靠腦血管造影或數(shù)字減影來(lái)判斷病變部位、性質(zhì)及范圍大小。

腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高達(dá)30% ～90%[4]，常引起嚴(yán)重局部腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，甚至導(dǎo)致腦梗死，成為致死和致殘的主要原因。近年來(lái)隨著研究的不斷深入，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到氧合血紅蛋白、炎癥反應(yīng)、縮血管物質(zhì)增多、離子通道紊亂、血管細(xì)胞增殖等在腦血管痙攣發(fā)病中起重要作用。而其中血管釋放出各種血管收縮物質(zhì)參與血管痙攣，又因血管平滑肌的收縮是由于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著增高激活關(guān)鍵酶的緣故，最終通過(guò)肌球蛋白鏈而磷酸化，導(dǎo)致腦動(dòng)脈持續(xù)痙攣。整個(gè)過(guò)程顯示了其Ca2+濃度紊亂在其中發(fā)揮了重要的作用。鈣濃度增加能激活鈣調(diào)素，活化的鈣調(diào)素又使肌質(zhì)內(nèi)球蛋白輕鏈被激活，后者使球蛋白輕鏈中的絲氨酸在19位處被磷酸化，從而使肌動(dòng)蛋白微絲收縮，增加血管壁的張力[5]。

藥物治療是SAH后CVS治療中的重要組成部分，應(yīng)用鈣離子拮抗劑如尼莫地平或其他擴(kuò)血管藥物治療已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的公認(rèn)，但是用于治療CVS的新型鈣離子拮抗劑國(guó)內(nèi)外報(bào)道仍比較少見(jiàn)。傳統(tǒng)藥物如Ca2+拮抗劑尼莫地平是通過(guò)影響細(xì)胞膜上的受體或者Ca2+通道來(lái)控制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+，從而引起血管舒張。而Rho激酶本身存在于細(xì)胞內(nèi)，它可以直接作用于肌球蛋白鏈，作用位點(diǎn)更低、更直接[6]。法舒地爾是日本旭化成株式會(huì)社和名古屋大學(xué)藥理學(xué)研究室合作開(kāi)發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物，做為一種新型的Rho激酶抑制劑，法舒地爾可以有效緩解腦血管痙攣，改善SAH患者的預(yù)后，防治慢性缺血性腦血管痙攣。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，法舒地爾較尼莫地平的血管擴(kuò)張作用更強(qiáng)，它對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子和各種蛋白磷酸化酶具有抑制作用，并對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，它不但能預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生，還能擴(kuò)張已經(jīng)發(fā)生痙攣的血管[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾和尼莫地平的安全性比較，法舒地爾在治療過(guò)程中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、顏面潮紅等，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，而尼莫地平主要是低血壓、頭痛和面部潮紅等，兩者比較無(wú)明顯差異。因病例數(shù)較少，并且未隨訪(fǎng)，暫不能對(duì)法舒地爾的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

基于以上理論基礎(chǔ)，我科觀(guān)察了鹽酸法舒地爾治療SAH的臨床療效，鹽酸法舒地爾具有擴(kuò)張腦血管、腦保護(hù)等作用，是治療急性蛛網(wǎng)膜下腔出血的有效方法?？傊?，本研究結(jié)果表明鹽酸法舒地爾用于SAH后腦血管痙攣的治療與尼莫地平有更佳的療效，但其療效和安全性，值得進(jìn)一步臨床研究。

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