丙戊酸鈉致高氨血癥腦病性意識障礙(附5例報告)

崔榮周 詹彥 謝延風 但煒 陳敏若 方升 王佳 石全紅

丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA;商品名:德巴金)具有廣泛的臨床應(yīng)用指征和良好的耐受性，近二十年來已被確定為臨床一線廣譜抗癲癇及預防用藥，其在癲癇外科、顱腦手術(shù)后、顱腦損傷后預防和控制癲癇發(fā)作中的作用不斷得到重視。近年我科偶然發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉可致高氨血癥腦?。?］(hyperammonemic encephalopathy，VHE)，患者表現(xiàn)為急性亞急性意識障礙甚至昏迷［2］，現(xiàn)結(jié)合我科觀察發(fā)現(xiàn)對其臨床診斷治療及可能機制進行總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我科2009年5月～2010年10月收治的350例幕上病變患者，正規(guī)使用丙戊酸鈉預防癲癇治療340例，其中5例患者出現(xiàn)急性亞急性意識障礙，男3例，女2例，年齡37～78歲，平均(57.5±14.3)歲，均無癲癇發(fā)作史。

1.2 丙戊酸鈉正規(guī)預防性使用方法幕上病變者易繼發(fā)癲癇，此類患者入院后排除禁忌證后(肝腎功能異常，急慢性肝炎病史及家族史)，常規(guī)予以丙戊酸鈉單藥預防癇性發(fā)作。一般幕上占位病變患者從術(shù)前7 d開始口服德巴金500 mg/次，2次/d，急診患者術(shù)前靜脈推注丙戊酸鈉注射液15 mg/kg;術(shù)中麻醉停止前30 min，靜脈推注德巴金注射液400 mg;術(shù)后靜脈德巴金注射液微量泵持續(xù)1 mg/kg靜脈泵入，進食后改為丙戊酸鈉口服。如無癲癇發(fā)作一般于2周內(nèi)停藥。

2 結(jié)果

本組患者，預防性用藥期間，均無癲癇發(fā)作，但在用藥的不同時期均出現(xiàn)急性亞急性意識障礙，無突然加量或停藥，無聯(lián)合其他抗癲癇藥物治療。均予以行頭顱CT、心電圖、電解質(zhì)、血糖及血氣分析等檢查，排除常見致意識障礙原因。急查丙戊酸藥物濃度、血氨濃度、肝腎功能等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者均表現(xiàn)為血氨濃度不同程度升高，然而肝功能均正常(表1)，丙戊酸藥物濃度在正常治療范圍之內(nèi)，且藥物使用劑量均正常。腦電圖檢查提示:廣泛慢波增多、δ波θ波活躍，見表2。立即予以停藥，并給予精氨酸治療，血氨逐漸下降，意識均可逆性好轉(zhuǎn)，腦電節(jié)律恢復(表3，圖1)。

3 討論

表1 5例患者丙戊酸藥物濃度、血氨濃度與肝功能測定

表2 5例患者治療前后EEGs改變

圖1 患者治療前后典型腦電變化。a:表現(xiàn)為慢波型意識障礙腦電圖，各導聯(lián)為1～3 Hz δ活動，略不對稱，其間混有低幅快活動及θ活動;b:昏迷狀態(tài)，各導聯(lián)腦電活動明顯抑制，以低幅快活動為主，可見散在1～2 Hz δ活動或波;c:停藥后第3 d慢活動仍多，并見棘慢波暴發(fā)出現(xiàn).基本背景節(jié)律為10～11 Hz α節(jié)律，20～30 μV。單極見較多同步暴發(fā)棘慢波綜合。d:停藥后10 d腦電圖背景有改善，慢活動及棘慢綜合有減少，單極見各導聯(lián)仍散在或同步較多2～3 Hz δ活動及4～7 Hz θ活動，50～100 μV，并見略多負相尖波/棘慢波/尖波樣節(jié)律

表3 5例患者VHE臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及治療后血氨濃度

丙戊酸致VHE，是丙戊酸少見副作用［3］，我科根據(jù)神經(jīng)外科圍手術(shù)期和外傷后癲癇的預防及治療指南(草案)［4］，指導幕上病變患者丙戊酸鈉的使用，本組出現(xiàn)意識障礙的5例患者，均為成年患者，主要表現(xiàn)為急性、亞急性意識障礙，未觀察到其他明顯癥狀體征，EEGs特征性慢波增多、δ波θ波活躍改變，經(jīng)停藥、降血氨等處理，患者血氨水平下降同時意識障礙逐漸恢復好轉(zhuǎn)。丙戊酸鈉致非肝功異常性高氨血癥腦病性意識障礙，與藥物濃度無關(guān)，呈丙戊酸劑量非依賴性，而與血氨濃度相關(guān)。丙戊酸可致血氨升高，但并不是所有血氨升高者都會發(fā)生VHE，輕度一過性血氨升高無癥狀者，無需停藥。升高程度較高，出現(xiàn)昏睡、昏迷等意識障礙者立即予以停藥［5］、L-肉堿［6］或血液透析等治療。國外報道［7－10］，VHE多發(fā)生于服藥數(shù)天或數(shù)周后，以兒童、青少年多見，肉堿缺乏、鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶的基因缺失者更易發(fā)生VHE。

丙戊酸鈉致VHE的機制目前尚不完全清楚，綜述國外研究可能與以下途徑有關(guān):①氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)途徑［7］:CPS-1是體內(nèi)尿素合成反應(yīng)中氨與CO2合成氨基甲酰磷酸反應(yīng)的關(guān)鍵酶。N-乙酰谷氨酸(AGA)是CPS-1的激活酶。有研究表明，丙戊酸可抑制AGA的體內(nèi)合成，從致使CPS-1活性降低，影響尿素合成，血氨升高;②谷氨酰胺途徑［8］:谷氨酰胺在腦組織固定和轉(zhuǎn)運氨的過程中起著重要作用。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解代謝的關(guān)鍵酶。丙戊酸及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟代謝時可促進谷氨酰胺重吸收增加，同時可刺激谷氨酰胺酶活性增加，谷氨酰胺分解代謝增加，體內(nèi)游離氨濃度升高;③肉堿途徑［9］:丙戊酸是一種短支鏈飽和脂肪酸，分解代謝過程肉堿促進脂酰輔酶-A向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移氧化供能，丙戊酸可促進肉堿經(jīng)尿液排出，致使體內(nèi)肉堿含量下降，丙戊酸代謝時間延長;④基因缺陷［10］:VHE患者可能存在鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶的基因缺失，國外報道，人群發(fā)病率大約1∶30000。尿素合成缺陷，患者尿中乳清酸排除增加，血液中銨鹽、谷氨酰胺、丙氨酸升高，瓜氨酸濃度降低。

VHE出現(xiàn)意識障礙的原因考慮主要與血氨升高有關(guān)［11－13］。①體內(nèi)谷氨酰胺重吸收增加，分解酶活性增加，使氨的解毒作用受損，細胞外谷氨酸聚積增多，從而導致神經(jīng)元興奮毒性損傷;②腦內(nèi)氨濃度升高與α-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸增加，導致參加三羧酸循環(huán)的α-酮戊二酸減少，腦內(nèi)ATP合成減少，導致腦功能障礙昏迷等;③體內(nèi)谷氨酰胺重吸收增多而細胞毒性釋放減少，使細胞內(nèi)滲透壓增高，水分內(nèi)向流動引起細胞水腫能量代謝障礙。

VHE意識障礙需與丙戊酸對肝、腦毒性反應(yīng)［14］致意識障礙相鑒別。肝毒性以功能異常為主要特點，大多數(shù)年齡＜30歲，常見于服藥后6個月內(nèi)，與劑量無關(guān)，通常表現(xiàn)為胃腸道不適、進行性嗜睡、肝功能試驗異常，盡管停藥，肝中毒及不可逆性致死性肝昏迷征象仍可發(fā)生。腦毒性致神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)嗜睡或木僵、昏迷、高熱，查體可見嚴重腦損害、肌張力降低、深淺反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改變等，早期血液透析有效，常發(fā)生于聯(lián)合用藥特別是苯巴比妥聯(lián)合使用或突然增加丙戊酸劑量時。VHE意識障礙為可逆性的，肝腎功能正常，病理征陰性。

VHE的治療停用VPA是治療VHE的基本方法，一般停藥后1 d至數(shù)天，患者意識會出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，補充L-肉堿可明顯改善VAP相關(guān)的毒性反應(yīng)，可加速脂酰輔酶-A向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移氧化，體內(nèi)ATP合成供能增加，加速肝臟尿素循環(huán)［14］。國外報道L-肉堿使用劑量為50～100 mg/(kg.d)。本組患者予以停用德巴金同時，給予精氨酸15 g靜滴，促進尿素合成，加速氨的代謝和排出，治療有效。

綜上所述，VHE是臨床上非常少見的不良反應(yīng)，患者血氨升高也并不都出現(xiàn)癥狀，如果患者服用丙戊酸鈉藥期間，出現(xiàn)急性亞急性意識障礙甚至昏迷時，請廣大醫(yī)務(wù)工作者及時想到VHE的可能，注意復查血氨、藥物濃度、腦電圖等及時診斷治療，以免耽誤病情，造成不必要的損害。

［1］Wadzinski R，F(xiàn)ranks D，Roane D，et al.Valproate associated hyperammonemic encephalopathy［J］.Board of Family Medicine，2007，20(5):499 －502.

［2］Feil D，Chuang K，Sultzer DL.Valproate-induced hyperammonemia as a cause of altered mental statul［J］.Geriatic Psychiatry，2002，10(4):476－478.

［3］Segura-BrunaN，Rodriguez A，Puente V.Valproate induced hyperammonemic encephalopathy［J］.Acta Neurol Scand，2006，114(1):1－7.

［4］全國神經(jīng)外科癲癇防治協(xié)作組.神經(jīng)外科圍手術(shù)期和外傷后癲癇的預防及治療指南(草案)［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2006，5(12):1189－1190.

［5］Mittal V，Mumalee S，Tampi RR.Valproic acid-Induced hyperammonemia in the elderly:A review of the literature［J］.Case Reports Med，2009，10(1):1 －5.

［6］陳佳，劉鳳君，吳遜.丙戊酸治療成人癲癇致血漿肉毒堿下降［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33(11):669 －672.

［7］Hawkes ND，Thomas GAO，Jurewicz A，et al.Non-hepatic hyperammonaemia:an important，potentially reversible cause of encephalopathy［J］.Postgraduate Medical Journal，2001，77(913):717–722.

［8］Vossler DG，Wilensky AJ，Cawthon DF，et al.Serum and CSF glutamine levels in valproate-related hyperammonemic encephalopathy［J］.Epilepsia，2002，43(2):154 – 159.

［9］McCall M，Bourgeois JA.Valproic acid-induced hyperammonemia:a case report［J］.Clinical Psy-chopharmacology，2004，24(5):521–526.

［10］Yagi M，Nakamura T，Okizuka Y，et al.Effect of CPS14217C ＞ A genotype on valproic-acid-induced hyperammonemia［J］.Pediatrics International，2010，52(12):744 －748.

［11］Wadzinski J，F(xiàn)ranks R，Roane D.Valproate-associated Hyperammonemic Encephalopathy［J］.Board Fam Med，2007，20(7):499－502.

［12］Sandson NB，Marcucci C，Bourke DL，et al.An in-teraction between aspirin and valproate:the relevance of plasma protein displacement drug-drug interactions.Am J Psy-chiatry，2006，163(6):1891–1896.

［13］Verrotti A，Trotta D，Morgese G，et al.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy［J］.Metabolic Brain Disease，2002，17(4):367–373.

［14］Hamer HM，Knake S，Schomburg U.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in the presence of topiramate［J］.Neurology，2000，54(1):230 －232.