肝門部膽管癌的診斷和內(nèi)鏡治療進(jìn)展

吳 瑜，秦鳴放

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCC）是指原發(fā)于膽囊管開口以上，肝總管與左右二級(jí)膽管起始部中間，主要侵犯肝總管、肝總管分叉部及左右肝管的膽管癌。Klaskin于1965年詳細(xì)描述了該腫瘤的特點(diǎn)，故也稱Klaskin瘤。HCC約占肝外膽管癌的58%～75%[1]，起病隱匿，發(fā)病時(shí)多已到晚期，手術(shù)根治切除率低，近年僅為18.0%～26.2%[2]，且遠(yuǎn)期療效不佳。隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，為肝門部惡性梗阻的治療開辟了新的途徑，同時(shí)也取得了理想的治療效果。

1 診斷

HCC的經(jīng)典診斷模式為黃疸，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，肝外膽管直徑正常，膽囊空虛，肝門膽管占位。

1.1 臨床表現(xiàn) HCC的臨床表現(xiàn)主要是進(jìn)行性加重的黃疸，皮膚瘙癢，陶土樣大便等，但患者出現(xiàn)典型癥狀、體征時(shí)多為晚期。Yi等[3]報(bào)道，HCC黃疸、皮膚瘙癢、腹痛的發(fā)生率分別是94.5%、56.6%和33.8%。

1.2 影像學(xué)檢查 B超以其經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)、無創(chuàng)傷等優(yōu)勢(shì)成為HCC的首選檢查方法，尚能提示有無肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，有無腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹水等，其缺點(diǎn)是易受氣體干擾。CT可以彌補(bǔ)B超的不足，大大提高了分辨率。磁共振膽胰管成像（MRCP）是一種無創(chuàng)的檢查方法，能清晰顯示HCC的侵犯范圍，可以為疾病的臨床分期和治療前的評(píng)估提供準(zhǔn)確的依據(jù)。內(nèi)鏡逆行膽胰管造影（ERCP）在提供診斷的同時(shí)還能進(jìn)行治療，是把診斷和治療有機(jī)結(jié)合的一種理想診治方法。王士堂等[4]主張，超聲、CT與MRCP結(jié)合，可作為HCC術(shù)前評(píng)估的常規(guī)方法。

1.3 腫瘤標(biāo)記物 病人的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等，結(jié)合癌胚抗原（CEA）和糖類抗原（CA19-9、CA-50）等腫瘤標(biāo)記物的檢查能提高診斷的正確率。Levy等[5]報(bào)道，血清CA19-9大于129 U/mL時(shí)，對(duì)膽管癌的敏感度為78.6%，特異度為98.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為56.6%，陰性預(yù)測(cè)值為99.4%。而且CA19-9在臨床癥狀前進(jìn)行性升高時(shí)，可作為判斷腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)[6]。

2 內(nèi)鏡支架治療

對(duì)于失去切除機(jī)會(huì)的HCC，內(nèi)鏡支架治療成為姑息性治療的首選[7]。法國(guó)學(xué)者Bismuth-Colette在1975年將HCC分為4型，見表1。該分型對(duì)于內(nèi)鏡支架治療時(shí)合理選擇引流部位和判斷療效有重要意義。

2.1 內(nèi)鏡金屬支架治療 金屬支架材料主要為不銹鋼絲、鉭絲或鎳鈦合金絲等，膽管金屬支架治療惡性膽管梗阻，由于其符合生理，安全有效，已成為無法行根治切除或身體條件差、無法耐受麻醉和手術(shù)患者進(jìn)行姑息治療的首選[8-9]。有學(xué)者認(rèn)為，評(píng)估患者生存期超過6個(gè)月者，首選金屬支架治療[10-11]。

表1 肝門膽管癌的Bismuth-Colette分型

原則上，BismuthⅠ型～Ⅳ型病人均可施行膽管金屬支架治療。BismuthⅠ型患者療效最佳。對(duì)于BismuthⅡ型、Ⅲ型患者，De Palma等[10]認(rèn)為，單根金屬支架引流即可達(dá)到滿意療效，而且引流左或右肝管沒有明顯差別。他利用內(nèi)鏡金屬支架治療61例HCC，成功率96.7%，黃疸完全緩解率86.0%，近期膽管炎發(fā)生率4.9%。目前，學(xué)者對(duì)BismuthⅣ型放置金屬還是塑料支架尚有爭(zhēng)議，但在臨床上放置雙金屬支架難度較大，有報(bào)道可放置“Y”型金屬支架亦取得一定療效[12]。

膽管金屬內(nèi)支架置入術(shù)是微創(chuàng)治療技術(shù)，具有安全、并發(fā)癥少、成功率高、適用范圍廣、可反復(fù)應(yīng)用、療效顯著等特點(diǎn)，已廣泛用于惡性阻塞性黃疸的治療。隨著內(nèi)鏡器械的不斷開發(fā)和內(nèi)鏡技術(shù)的不斷提高，內(nèi)鏡金屬支架治療HCC的成功率已能達(dá)到95.0%以上[10]。金屬支架是由各種金屬材料編織或盤繞而成，擴(kuò)張后直徑可達(dá)7～10mm，且金屬絲與細(xì)菌的接觸面積小，并可被膽道上皮黏膜覆蓋，因而在預(yù)防細(xì)菌滋生、保持支架持久通暢方面明顯優(yōu)于塑料支架。國(guó)內(nèi)郭之星等[13]與國(guó)外Wagner[14]的研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。有學(xué)者前瞻性隨機(jī)對(duì)照分析膽道支架與外科分流術(shù)姑息性治療惡性阻塞性黃疸臨床療效，結(jié)果顯示，膽道支架組在減黃有效率和患者生存期方面均不亞于手術(shù)組，而在并發(fā)癥、病死率和術(shù)后住院天數(shù)等方面明顯優(yōu)于后者，僅在支架阻塞再治療率上高于手術(shù)組[15]。但金屬支架堵塞后仍可以進(jìn)一步在原支架內(nèi)繼續(xù)放置金屬或塑料支架，以保持支架的通暢。

2.2 內(nèi)鏡塑料支架治療 1997年德國(guó)人Soehendra[16]率先行內(nèi)鏡支架治療膽道梗阻，避免了開腹手術(shù)和麻醉造成的創(chuàng)傷，使患者黃疸消退，肝功能改善，恢復(fù)了膽汁的消化功能。

塑料支架適用于BismuthⅠ型～Ⅳ型HCC。對(duì)于BismuthⅡ型～Ⅳ型HCC，國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者對(duì)置入單側(cè)支架和雙側(cè)支架的引流效果進(jìn)行了一些臨床實(shí)驗(yàn)研究，但是由于實(shí)驗(yàn)本身的樣本偏少、造影劑的滯留及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不合理等，得出的結(jié)果不十分科學(xué)。目前唯一的一個(gè)前瞻性研究是De Palma[17]設(shè)計(jì)的比較單側(cè)支架和雙側(cè)支架療效的臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，作者對(duì)157例HCC患者分為單支架治療組和雙支架治療組，結(jié)果兩組的支架置入的成功率分別為88.6%和76.9%（P＜0.05），單支架組明顯高于雙側(cè)支架組,且早期并發(fā)癥亦低于雙側(cè)支架組（18.9%∶26.9%，P＜0.026）。但兩組的相關(guān)手術(shù)死亡率、遲發(fā)并發(fā)癥、中位數(shù)生存率和30 d死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該前瞻性隨機(jī)研究結(jié)果提示，置入單側(cè)支架引流足以緩解HCC的梗阻癥狀。然而，對(duì)于置入單側(cè)支架還是雙側(cè)支架哪種方法優(yōu)勢(shì)明顯，仍需進(jìn)行多中心研究。

塑料支架保持通暢時(shí)間要短于金屬支架，但塑料支架價(jià)格便宜，可以隨時(shí)更換。尤其對(duì)于內(nèi)鏡術(shù)后反復(fù)發(fā)熱的患者，塑料支架具有更大的靈活性。

2.3 內(nèi)鏡支架聯(lián)合經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺置管引流治療 雖然目前內(nèi)鏡支架治療HCC成功率很高，但仍有一部分病人ERCP失敗，如惡性膽管梗阻病人曾行胃大部切除手術(shù)，或胃、十二指腸被腫瘤侵犯，內(nèi)鏡不能通過，病人又不能耐受麻醉和手術(shù)者，可以行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺置管引流術(shù)（PTCD）聯(lián)合支架治療（PTCS）。方法主要是通過經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺途徑，嘗試將導(dǎo)絲經(jīng)肝內(nèi)引至膽總管，穿出十二指腸乳頭，通過逆行或內(nèi)鏡途徑放置塑料或金屬支架。這種方法對(duì)病人身體條件要求很低，對(duì)晚期腫瘤病人仍不失為一種微創(chuàng)、有效的治療手段[18]。

2.4 內(nèi)鏡支架治療的主要并發(fā)癥

2.4.1 膽道感染 主要是由于膽汁引流不暢，膽泥沉淀，細(xì)菌黏附等因素所致[19]。在支架放置前可試驗(yàn)性行ENBD引流，之后將支架頭端放在原鼻膽管頭端位置，可預(yù)防術(shù)后膽道感染。在放置金屬支架時(shí)預(yù)防性放置ENBD導(dǎo)管，也可預(yù)防或減少術(shù)后膽道感染機(jī)會(huì)。一旦出現(xiàn)高熱，在針對(duì)性應(yīng)用足量抗生素的基礎(chǔ)上，可以對(duì)塑料支架位置進(jìn)行調(diào)整。

2.4.2 出血 放置支架后出血常見于乳頭括約肌切開（EST）處出血和支架刮蹭、撕裂腫瘤組織所致。術(shù)后如考慮EST導(dǎo)致創(chuàng)面滲血，可以再次內(nèi)鏡止血，局部噴灑凝血酶、去甲腎上腺素和電針止血，效果肯定[20]。如為腫瘤組織引起的膽道出血，則首先行注射止血藥物、輸血等治療，如出現(xiàn)生命體征變化時(shí)，行血管栓塞介入治療。

2.4.3 支架阻塞 內(nèi)鏡支架治療是姑息性治療，隨著腫瘤組織的生長(zhǎng)，腫瘤組織可以侵入金屬支架的網(wǎng)眼造成支架堵塞，再加上膽汁沉積、細(xì)菌黏附等因素，均可造成金屬和塑料支架的堵塞。內(nèi)鏡的優(yōu)勢(shì)在于，金屬支架堵塞后可繼續(xù)在支架內(nèi)置入金屬或塑料支架，從而保持膽管的通暢。塑料支架堵塞后可以更換支架。國(guó)內(nèi)對(duì)HCC行內(nèi)鏡支架術(shù)后堵塞發(fā)生率尚無具體報(bào)道。目前沒有有效方法防止支架的堵塞，可以采取的辦法有:預(yù)防性使用抗生素，選用大內(nèi)徑的支架，改進(jìn)支架的設(shè)計(jì)和材料等?，F(xiàn)已研制出覆膜金屬支架并應(yīng)用于臨床，能有效防止腫瘤組織從網(wǎng)眼內(nèi)長(zhǎng)出。

3 展望

隨著科技的進(jìn)步，膽道支架的材質(zhì)在改進(jìn)，種類在逐漸增多。目前開發(fā)的支架有自膨式覆膜金屬支架，它具有更長(zhǎng)久的通暢性，但易引起膽囊炎等并發(fā)癥[21]。藥物洗脫支架是表面包被有藥物聚合物的金屬支架，置于病變部位后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有控制地釋放發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。已有研究者做出紫杉醇藥物洗脫支架，認(rèn)為該支架技術(shù)上可行，并且安全、有效[22]。雙層支架是聚四氟乙烯為內(nèi)層，尼龍為外層，內(nèi)外層間有金屬網(wǎng)絡(luò)，費(fèi)用低且通暢性較高。有學(xué)者報(bào)道，支架聯(lián)合光動(dòng)力治療等取得一定療效[23]。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中膽管放射性支架的應(yīng)用取得了療效[24]。還有報(bào)道，磁化支架聯(lián)合磁性納米藥物靶向治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得成功，該方法是通過磁化的金屬覆膜支架建立內(nèi)磁場(chǎng)引導(dǎo)磁性藥物靶向性化療，抑制腫瘤組織生長(zhǎng)[25]。

膽道支架治療HCC以微創(chuàng)技術(shù)取得了滿意的療效，隨著科技的發(fā)展、醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，既具有支撐、引流作用，又具有局部的放化療、甚至生物治療的支架應(yīng)該是發(fā)展的方向。再就是研制出更多價(jià)廉物美的支架，以滿足廣大患者的需求。

[1]黃志強(qiáng)，周寧新，黃曉強(qiáng).肝門部膽管癌的外科治療[J].消化外科，2003，2(4):229.

[2]劉小方，周先亭，鄒志泉.八所醫(yī)院膽管癌680例分析[J].中華肝膽外科雜志，2004，10(11):773.

[3]Yi B，Zhang BH，Zhang YJ，et al.Surgical procedure and prognosis of hilar cholangiocarcinoma[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2004，3(3):453.

[4]王士堂，黃強(qiáng)，許戈良,等.超聲、MRCP及CT在肝門膽管癌術(shù)前評(píng)估中的價(jià)值 [J].中華全科醫(yī)學(xué)，2008，6(9):898.

[5]Levy C，Lymp J，Anglo P，et al.The value of serum CA19-9 in pre?dicting cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis[J].Digestive Disease and Sciences，2005，50(9):1734.

[6]Qin XL，Wang ZR，Shi JS，et al.Utility of serum CA19-9 in diagno?sis of cholangiocarcinoma:in comparison with CEA[J].World J Gastroenterol，2004，10(3):427.

[7]孫權(quán).ERCP在膽管癌中的應(yīng)用價(jià)值 [J].臨床外科雜志，2003，4(10):278.

[8]Khan SA，Thomas HC，Davidson BR，et al.Cholangio carcinoma[J].Lancet，2005，366(9493):1303.

[9]Reddy SB，Patel T.Curret approaches to the diagnosis and treat?ment of cholangiocarcinoma[J].Curr Gastroenterol Rep，2006，8(1):30.

[10]De Palma GD，Masone S，Rega M，et al.Endoscopic approach to malignant strictures at the hepatic hilum[J].World J Gastroenter?ol，2007，13(30):4042.

[11]Nguyen K，Sing JT Jr.Review of endoscopic technique in the diag?nosis and management of cholangiocarcinoma[J].World J Gastro?enterol，2008，14(19):2995-2999

[12]Inal M，Akgul E，Aksungur E，et al.Perculaneous placement of bili?ary metallic stents in patients with malignant hilar obstruction:Uni?lobar versus Bilobar Drainage[J].Vasc Interv Radiol，2003，14(11):1409.

[13]郭之星，陳勇，李彥豪.金屬內(nèi)支架、塑料內(nèi)涵管治療膽管梗阻成本——效果分析研究現(xiàn)狀[J].中華放射學(xué)雜志，2001，35(3):226.

[14]Wanger HJ，Knyrim K，Vakil N，et al.Plastic endoprostheses versus metal stents in the palliative treatment of malignant hilar biliary obstruction:a prospective and randomized trial[J].Endoscopy，1993，25:213.

[15]戴放，黃信華，陳勇，等.膽道支架與外科分流術(shù)姑息性治療惡性梗阻性黃疸臨床療效對(duì)比分析 [J].中華肝膽外科雜志，2001，7(3):100.

[16]Soehendra N,Reynders-Frederix V.Palliative biliary duct drain?age:A new method for endoscopic introduction of a new drain.Dtsch Med Wochensc 1979,104(6):206.

[17]De Palma GD，Galloro G，Scillano S，et al.Unilateral versus bilater?al endoscopic hepatic duct drainage in patients with malignant hi?lar biliary obstruction；Resultsof a prospective rangomized and con?trolled study[J].Gastrointest Endosc，2001，53(5):547.

[18]Covey AM，Brown KT.Percutaneous transhepatic biliary drainage[J].Tech Vasc Interv Radiol，2008，Mar,11(1):14.

[19]龔平，張嘯，張?bào)泺P，等.可膨式金屬支架在肝門部膽管癌的臨床應(yīng)用及療效 [J].中國(guó)內(nèi)鏡雜志，2007，13(4):416.

[20]張穎，陳世耀.ERCP術(shù)后膽道出血的循證病案討論[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2005，5(10):205.

[21]Nakai Y，Isayam a H，Komatsu，Y，et al.Efficacy and safety of the coverd wallstent in patients with distal malignant biliary obstruction[J].Gastrointest Endosc，2005，62(5):742.

[22]Ki Tae Suk.Human application of a metallic stent coverd with a pa?clitaxel-incorporated membrane for malignant biliary obstruction:multicenter pilot study[J].Gastrointest Endosc，2007，66(4):798.

[23]Wang IW，Li LB，Li ZS，et al.Self-expandable metal stents and trans-stent light delivery:Are metal stents and photodynamic thera?py compatible[J].Lasers Surg Med，2008，40(9):651.

[24]He GJ，Sun DD，Ji DW，et al.Induction of biliary cholangiocarcino?ma cell apoptosis by 103pd cholangial radioactive stent gam?ma-rays[J].Chin Med J(Eng)，2008，121(11):1020.

[25]鄭建偉，唐滔，肖寶來，等.磁化膽道支架聯(lián)合磁性納米藥物靶向治療膽管癌[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2007，24(8):936.