曹 勇,鄭長(zhǎng)青
家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis,F(xiàn)AP)[1]是常染色體顯性遺傳性疾病,發(fā)病率大約為1/10 000,臨床特點(diǎn)為多發(fā)性結(jié)直腸腺瘤性息肉,男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等,如不治療,多數(shù)腺瘤平均歷時(shí)約10年演變成癌,腺瘤越多,發(fā)生大腸癌的幾率越大。已有研究表明,選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布(Celecoxib)能明顯減少FAP患者息肉的數(shù)量[2]。盡管塞來(lái)昔布作為選擇性COX-2抑制劑其不良反應(yīng)相對(duì)減少,但仍有消化道出血等并發(fā)癥。故筆者對(duì)在我院就診的部分患者采用口服塞來(lái)昔布聯(lián)合腸鏡下息肉切除術(shù)治療家族性息肉病以提高療效,效果良好。
1.1 研究對(duì)象 經(jīng)結(jié)腸鏡及病理證實(shí)的FAP患者12例(男5例,女7例),年齡15~68歲,平均(40.3±11.1)歲。入選條件:尚未發(fā)生癌變不愿手術(shù)的FAP患者,F(xiàn)AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:結(jié)直腸內(nèi)彌漫性腺瘤性息肉生長(zhǎng),數(shù)目大于100個(gè),或者腺瘤性息肉數(shù)目20~100個(gè),但有明確的FAP家族史。患者均知情同意。排除條件:年齡>70歲,血白細(xì)胞<4.0 ×109/L,血小板<100×109/L;有消化性潰瘍病史;有非甾體消炎藥或阿司匹林過(guò)敏史;有嚴(yán)重心、肺、肝、腎及血液病史;妊娠或哺乳期婦女;患有其他臟器惡性腫瘤者;不能依從者等。
1.2 研究方法 采用隨機(jī)分組,將12例患者平均分為塞來(lái)昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡組和結(jié)腸鏡治療組。組間患者年齡、性別、治療前腺瘤數(shù)目、大小、分布均具有可比性(P>0.05)。
符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者簽署知情同意書,塞來(lái)昔布聯(lián)合內(nèi)鏡組行結(jié)腸鏡下高頻電凝、電切治療結(jié)束后,即開(kāi)始每天服用塞來(lái)昔布800 mg(400 mg,2次/d),療程12個(gè)月,結(jié)腸鏡治療組只行結(jié)腸鏡下高頻電治療。開(kāi)始治療后每4個(gè)月復(fù)查一次腸鏡,以簡(jiǎn)易標(biāo)尺和活檢鉗結(jié)合測(cè)量腺瘤最大直徑,記錄據(jù)肛門50cm以內(nèi)的腺瘤數(shù)據(jù)和形態(tài),根據(jù)情況行腸鏡下息肉切除術(shù)。如果疾病進(jìn)展,或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥,或患者依從性差,則考慮中止。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0處理,計(jì)量資料均用±s表示;對(duì)于2×2四格表資料采用Fisherps exact test分析,非四格表資料采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組療效比較 最后一次復(fù)查時(shí),兩組患者息肉數(shù)目均較治療前明顯減少。塞來(lái)昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡組于治療后4、8、12個(gè)月腺瘤消退率分別為89.0%、93.1%和97.8%,而結(jié)腸鏡治療組分別為87.9%、86.9%和81.8%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。
表1 兩組患者腺瘤消退率的比較(例,%)
2.2 不良反應(yīng)和依從性 1例患者初始服用塞來(lái)昔布時(shí)有輕微的上腹部不適,繼續(xù)服藥過(guò)程中癥狀消失。服藥期間未見(jiàn)胃腸道出血、嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)及肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害?;颊邔?duì)該藥的依從性很好。在行結(jié)腸鏡治療期間,患者均無(wú)出血及穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。
家族性腺瘤性息肉病是一種常染色體顯性遺傳性疾病,外顯率為95%,最突出的臨床特點(diǎn)為多發(fā)性結(jié)直腸腺瘤性息肉,其表現(xiàn)為大腸內(nèi)出現(xiàn)很多的腺瘤[4],一般規(guī)定以100個(gè)為本病與多發(fā)性腺瘤的分界線。出現(xiàn)息肉的平均年齡為15歲,20歲后有大量的息肉出現(xiàn),以遠(yuǎn)側(cè)大腸為多。FAP患者的息肉如不治療,到40歲時(shí),1個(gè)或多個(gè)息肉經(jīng)增生而癌變的幾率可達(dá)100%。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為,APC基因突變是導(dǎo)致FAP發(fā)生的原因。
全結(jié)腸切除術(shù)是FAP患者的推薦治療方法,但是由于術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生以及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響,很多患者不愿進(jìn)行手術(shù)。并且,殘余直腸內(nèi)仍有發(fā)生直腸癌的可能,因此,需要研究新的方法來(lái)輔助治療FAP,預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。
Steinbach等[2]報(bào)道,選擇性 COX-2抑制劑塞來(lái)昔布能明顯減少息肉的數(shù)量并呈劑量依賴,結(jié)直腸息肉數(shù)量分別下降28.0% 和11.9%。有關(guān)選擇性COX-2抑制劑可以抑制腺瘤生長(zhǎng)的機(jī)制目前尚不完全清楚。目前認(rèn)為,COX-2引起腫瘤的機(jī)制有2種學(xué)說(shuō),一種認(rèn)為COX-2通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[5];另一種認(rèn)為,COX-2使新血管增生,有益于腫瘤生長(zhǎng)。目前研究認(rèn)為,COX-2對(duì)細(xì)胞凋亡的影響主要與p53基因有關(guān)。p53基因是至今為止發(fā)現(xiàn)的突變率最高的抑癌基因。其很可能是COX-2上游的一個(gè)調(diào)控基因。Subbaramaiah等[6]對(duì)鼠胚胎纖維母細(xì)胞株進(jìn)行的體外研究發(fā)現(xiàn),野生型p53蛋白通過(guò)阻止COX-2啟動(dòng)子與TATA結(jié)合蛋白結(jié)合而抑制COX-2的轉(zhuǎn)錄及翻譯,p53突變后此作用消失,因此,導(dǎo)致COX-2表達(dá)增加。Zahner等[7]在p53缺陷的鼠胚胎纖維母細(xì)胞中重新植入p53,可阻止COX-2的表達(dá)。COX-2的過(guò)度表達(dá)可降低花生四烯酸水平,而花生四唏酸通過(guò)上調(diào)神經(jīng)酰胺(促凋亡物質(zhì))水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用也隨之減弱。腫瘤血管生成(Tumor angiogenesis,TA)是指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的毛細(xì)血管生長(zhǎng)及腫瘤建立血液循環(huán)的過(guò)程,它不僅是腫瘤生長(zhǎng)所必需的,而且是導(dǎo)致腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原因。有研究證實(shí),腫瘤細(xì)胞中COX-2的過(guò)度表達(dá)上調(diào)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),促進(jìn)了腫瘤血管的生成及腫瘤轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)是VEGF家族的新成員,是重要的淋巴管生成因子。VEGF-C通過(guò)與其受體VEGFR2/VEGFR3結(jié)合而發(fā)揮不同的促血管及淋巴管生成的作用。已有研究表明,VEGF-C是COX-2的下游效應(yīng)基因,COX-2可以上調(diào)VEGF-C的表達(dá)[8]。抑制COX-2可抑制VEGF的表達(dá)。TSujj[9]將內(nèi)皮細(xì)胞及表達(dá)COX-2的大腸癌細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)可誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞產(chǎn)生VEGF,以旁分泌的形式作用于內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及管樣結(jié)構(gòu)的形成,這一過(guò)程可被COX-2選擇性抑制劑及VEGF抗體所抑制。COX-2與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),使用選擇性COX-2抑制劑防治腫瘤已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。
內(nèi)鏡下高頻電切治療FAP主要是消除腺瘤,防止腺瘤癌變。內(nèi)鏡下高頻電切息肉治療FAP有下列優(yōu)點(diǎn):在治療和隨訪過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)癌變病例,腺瘤息肉數(shù)目可以減少,療效確切可靠;患者的正常生理功能維持不變,不會(huì)影響患者的勞動(dòng)能力,易于被患者接受,但患者需要多次治療及長(zhǎng)期定時(shí)隨訪。
本文采用隨機(jī)對(duì)照方法,觀察塞來(lái)昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡電切治療FAP的療效,并與單純結(jié)腸鏡治療的患者相比。結(jié)果顯示,塞來(lái)昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡電切治療組患者,治療12個(gè)月腺瘤消退率達(dá)97.8%,而單純結(jié)腸鏡治療組消退率為81.8%,且后者腺瘤有復(fù)發(fā)的趨勢(shì),兩組間比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且塞來(lái)昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡高頻電切除患者息肉數(shù)量明顯減少,無(wú)復(fù)發(fā),無(wú)胃腸道出血、穿孔及嚴(yán)重的過(guò)敏或肝腎功能損害。提示塞來(lái)昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡高頻電切除治療家族性腺瘤性息肉病有效、安全。但由于病例少,且觀察時(shí)間短,對(duì)患者遠(yuǎn)期的并發(fā)癥及對(duì)癌變發(fā)生率的影響尚無(wú)滿意的結(jié)果,有待于進(jìn)一步觀察研究。
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