健脾止瀉方治療艾滋病相關(guān)慢性腹瀉的臨床研究

田 明 倪 量 萬 鋼 楊小平 高 輝 譚行華 孫麗君 王玉光 王融冰

(1北京地壇醫(yī)院感染病診療中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院;2河南省中醫(yī)藥研究院;3新疆維吾爾自治區(qū)傳染病醫(yī)院;4廣州市第八人民醫(yī)院;5北京佑安醫(yī)院)

慢性腹瀉是艾滋病最常見的并發(fā)癥之一，據(jù)報(bào)道，發(fā)達(dá)國家艾滋病患者慢性腹瀉的發(fā)生率為60%，而在發(fā)展中國家的發(fā)生率高達(dá)90%。慢性腹瀉可導(dǎo)致HIV感染者的死亡率顯著增加，慢性腹瀉患者通常還伴有不同程度的吸收障礙、營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響艾滋病患者的生活質(zhì)量。目前，針對(duì)艾滋病慢性腹瀉的病原學(xué)治療及對(duì)癥止瀉藥物(如奧曲肽、易蒙停、苯乙哌啶等)的臨床試驗(yàn)效果均較差。因此，艾滋病慢性腹瀉的治療問題始終是艾滋病研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。本課題組于2009年9月-2011年3月開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、對(duì)照的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究納入的153例HIV/AIDS相關(guān)性慢性腹瀉患者，均來自2009年9月-2011年3月間北京地壇醫(yī)院、北京佑安醫(yī)院、廣州市第八人民醫(yī)院、昆明市傳染病院、廣西龍?zhí)夺t(yī)院以及新疆維吾爾自治區(qū)傳染病醫(yī)院的門診和住院患者。所有入組患者均簽署知情同意書。6家中心共入組艾滋病慢性腹瀉患者153例，其中治療組102例，對(duì)照組51例。脫落5例，治療組脫落4例，對(duì)照組脫落1例，脫落率分別為3.92%和1.96%，2組脫落率無顯著差異(P=0.6653)。剔除5例:治療組2例，對(duì)照組3例。實(shí)際完成病例143例。2組患者的基線情況具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《艾滋病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及國際艾滋病胃腸道黏膜疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn):腹瀉次數(shù)多于3次/日，持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月。同時(shí)采用葉任高《內(nèi)科學(xué)》第7版(人民衛(wèi)生出版社，2004年)對(duì)慢性腹瀉的定義:排便次數(shù)增多(＞3 次/日)，糞便量增加( ＞200mg/日)，糞質(zhì)稀薄(含水量＞85%)，腹瀉持續(xù)時(shí)間超過4周?？砂橛谐潭炔煌母雇?、納呆、消瘦、乏力、惡心嘔吐及吞咽困難。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)HIV抗體(+);2)慢性腹瀉次數(shù)多于3次/日，＞1個(gè)月;3)年齡18～70歲;4)近1個(gè)月內(nèi)未接受過影響本試驗(yàn)觀察的藥物治療;5)受試者自愿并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)應(yīng)用HAART藥物(主要指蛋白酶抑制劑)抗病毒藥物導(dǎo)致慢性腹瀉者;2)電子腸鏡檢查為腸道腫瘤和慢性潰瘍性結(jié)腸炎者;3)患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥等;4)無嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病;5)妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女。

2 研究方案

中醫(yī)藥的臨床辨治屬于綜合的復(fù)雜醫(yī)療干預(yù)體系的評(píng)價(jià)，因此本研究采用實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的研究方法，開展了多中心、隨機(jī)、開放、對(duì)照的研究，運(yùn)用SAS9.12統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)生隨機(jī)方案，并采用中央隨機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行受試者隨機(jī)化和藥物指定，將艾滋病慢性腹瀉患者按2∶1的比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，所有病例均按照WHO與美國CDC制定的艾滋病慢性腹瀉診斷路徑進(jìn)行診斷:所有病例在入組時(shí)均進(jìn)行3份大便標(biāo)本的病原學(xué)檢測(cè)及腸鏡檢查。

2.1 治療方案 所有病例的基礎(chǔ)治療包括補(bǔ)液，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂，糾正酸中毒等，對(duì)大便糞便檢查有病原學(xué)證據(jù)者，加用相應(yīng)的抗生素治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用中藥配方顆粒治療或根據(jù)證候變化辨證使用其他方藥。健脾止瀉方，每日1劑，早晚分2次服用。處方:生黃芪20g，山藥30g，補(bǔ)骨脂10g，炮姜6g，黃連 6g，升麻 12g，焦白術(shù) 10g，焦山楂 10g，木香 6g，葛根20g，車前草15g，炙甘草6g。由三九醫(yī)藥股份有限公司提供，療程2周。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用易蒙停膠囊(2mg，3次/日)，由西安楊森治藥廠提供，療程2周。

2.2 觀察指標(biāo)和方法 1)主要療效指標(biāo):對(duì)腹瀉量表、大便總量、大便頻次等指標(biāo)對(duì)比治療前后的變化，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2)安全性指標(biāo):根據(jù)不良事件監(jiān)測(cè)并記錄治療前后肝、腎功能，心電圖、血尿便常規(guī)、便潛血、病毒學(xué)指標(biāo)(HIV-RNA)等安全性觀察指標(biāo)。

2.3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 本項(xiàng)研究引入國際通行的腹瀉評(píng)價(jià)量表［1］作為療效評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)，該量表為患者自身評(píng)估報(bào)告量表，是用于評(píng)價(jià)艾滋病相關(guān)性腹瀉嚴(yán)重程度的較為敏感的實(shí)用工具［2］。主要以入組及療程結(jié)束后2組量表評(píng)分的差異評(píng)估療效。大便總量的變化以大便總量減少＞50%為有效，大便總量減少＜50%為無效。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9.12軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。凡完成療程者作為有效病例進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，至少服用1次以上藥物的所有病例進(jìn)行安全性分析。2組患者基線情況的均衡性分析采用方差分析或χ2檢驗(yàn);有效性比較采用考慮中心效應(yīng)的CMH方法;腹瀉量表評(píng)分變化的比較采用t檢驗(yàn);大便總量變化采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用ˉx±s進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行描述。

3 結(jié)果

3.1 腹瀉量表評(píng)分 2組治療前腹瀉量表評(píng)分分別為12.89±3.54及12.96±3.97，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.9179)，治療2周后腹瀉量表評(píng)分分別為5.50±1.78及 6.95±3.93，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0196)(見表1及圖1)。治療1周后，在腹瀉量表評(píng)分及大便總量變化方面治療組均好于對(duì)照組。

表1 治療前后2組患者腹瀉量表總積分改變比較

圖1 治療前后2組患者腹瀉量表總積分改變比較

表2 治療1周后2組大便總量變化的比較

3.2 經(jīng)過1周的治療后治療組與對(duì)照組間的24h大便總量變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

3.3 治療3天、1周及2周后治療組與對(duì)照組間24h大便次數(shù)變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3.4 安全性分析 研究期間未觀察到嚴(yán)重的毒副作用，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為便秘、惡心、嘔吐，治療組有4例終止治療，對(duì)照組有1例終止治療(以上病例在停止用藥并對(duì)癥治療后癥狀均緩解)，其他不良反應(yīng)病例經(jīng)減少用藥次數(shù)或短暫停止和對(duì)癥處理后癥狀均緩解。2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組其他安全性指標(biāo)在治療前及治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4 討論

艾滋病相關(guān)性腹瀉的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間與機(jī)體的免疫功能及感染的病原體相關(guān)。目前艾滋病相關(guān)慢性腹瀉的治療多在HAART的基礎(chǔ)上予以對(duì)癥治療，Du Pont［3］等發(fā)現(xiàn)由于HAART治療難以達(dá)到腸道的黏膜組織，接受HAART治療后循環(huán)CD4+細(xì)胞數(shù)目雖然很快得到提升［4］，腸道中CD4+細(xì)胞不會(huì)很快出現(xiàn)明顯的恢復(fù)［5］，因此，接受HAART治療后，雖然病例大便病原學(xué)的陽性檢出率明顯降低，但慢性腹瀉的發(fā)生率并未降低。

中國醫(yī)療隊(duì)在坦桑尼亞的艾滋病救治以及國內(nèi)中藥免費(fèi)治療的臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥辨證治療艾滋病慢性腹瀉療效較好［6-8］，能夠在一定程度上改善患者的免疫狀態(tài)［9-10］。但是這些臨床研究基本為小樣本量研究，慢性腹瀉的診斷欠明確，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)較為模糊［11］，難于客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療艾滋病慢性腹瀉的療效。結(jié)合既往的臨床研究結(jié)果及北京地壇醫(yī)院近5年來的中醫(yī)藥臨床實(shí)踐，我們認(rèn)為艾滋病相關(guān)性腹瀉以脾虛濕盛為核心病機(jī)，所以本研究以健脾止瀉法為治則加減進(jìn)行辨證治療。中藥健脾止瀉方黃芪、焦白術(shù)、炮姜、炙甘草取理中丸之意，溫中祛寒，補(bǔ)氣健脾;山藥補(bǔ)益脾胃、益肺滋腎;補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽、溫脾止瀉;升麻、葛根升陽舉陷;焦山楂消食止瀉;車前草清熱利尿、滲濕止瀉;木香行氣止痛、調(diào)中導(dǎo)滯;黃連燥濕。該方充分體現(xiàn)了扶正祛邪，標(biāo)本同治的治療原則。

研究結(jié)果顯示，治療前后2組患者的腹瀉量表評(píng)分及每日大便總量有明顯變化，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，中藥治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。在安全性方面本研究未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，不良反應(yīng)多為便秘、惡心、嘔吐，癥狀多為輕、中度，經(jīng)短暫停藥或?qū)ΠY處理后均得到緩解。臨床研究證實(shí)，該方不僅能減輕腹瀉，減少患者的臨床癥狀，還能提高患者的生活質(zhì)量，且價(jià)格低廉，安全無毒副作用，是治療艾滋病相關(guān)性慢性腹瀉較為理想的一種治療方法。由于本研究觀察時(shí)間較短，對(duì)于艾滋病慢性腹瀉患者長期服用健脾止瀉方的遠(yuǎn)期療效和安全性以及對(duì)患者生活質(zhì)量和腹瀉愈后復(fù)發(fā)率等方面的影響有待于進(jìn)一步的深入研究。

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