出污泥而不染

王震元

“小雞胚胎”大發(fā)現(xiàn)藏在“深閨”人未識(shí)

1909年出生于意大利都靈的麗塔·萊維，成年之后立即將母親娘家的姓氏蒙塔爾奇尼加在父姓之后，于是麗塔·萊維·蒙塔爾奇尼——似乎預(yù)示著這位猶太血統(tǒng)的女性將干出一番與其家人完全不同的非凡事業(yè)。

蒙塔爾奇尼就讀家政學(xué)校時(shí)，由于最疼愛(ài)她的一位女老師死于胃癌，促發(fā)了她學(xué)醫(yī)的愿望。1936年，她從都靈醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后，當(dāng)上了萊維教授的助手，專攻神經(jīng)生物學(xué)。1938年，由于墨索里尼頒布嚴(yán)酷的排斥猶太人法令，她被剝奪了從事臨床醫(yī)學(xué)和科學(xué)研究的一切機(jī)會(huì)。于是，她只能在友人的鼓勵(lì)下，建造了一間家庭實(shí)驗(yàn)室。她發(fā)現(xiàn)，小雞胚胎是理想的研究材料，因?yàn)槭芫碾u蛋價(jià)格低，又很容易買到，再說(shuō)小雞胚胎的神經(jīng)系統(tǒng)比人腦的神經(jīng)系統(tǒng)要簡(jiǎn)單得多。在一次旅行途中，蒙塔爾奇尼讀到被稱為當(dāng)代“頂尖生物學(xué)家”的維克多·漢堡的一篇論文。漢堡認(rèn)為，當(dāng)小雞胚胎中的一個(gè)肢體被切除后，脊髓內(nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元就會(huì)消失，不能再生長(zhǎng)、擴(kuò)散。但是蒙塔爾奇尼和萊維教授重復(fù)漢堡實(shí)驗(yàn)時(shí)卻發(fā)現(xiàn)它們?cè)谶@種情況下擴(kuò)散并生長(zhǎng)過(guò)，然后才凋亡。由于他們的名字明顯帶有猶太籍色彩，論文被意大利幾家刊物退回，最后發(fā)表在比利時(shí)的《生物學(xué)文獻(xiàn)》上。但是，種族歧視卻使蒙塔爾奇尼“因禍得?！薄?zhàn)結(jié)束后，遠(yuǎn)在大洋彼岸的漢堡看到了這篇論文，并邀請(qǐng)她能來(lái)圣路易斯華盛頓大學(xué)訪問(wèn)。他特別想知道“究竟誰(shuí)是正確的”。 1947年她登船出發(fā)到美國(guó)，加入了世界上最卓越的神經(jīng)生物學(xué)家組成的一個(gè)小團(tuán)隊(duì)。幾個(gè)月來(lái)，她一直在思索小雞胚胎的神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程，記錄著在摘除肢體和不摘除肢體兩種情況下，神經(jīng)元分別形成的數(shù)目。同年秋天的一個(gè)下午，她終于讓漢堡看到了那些切片，從而證明：在神經(jīng)元細(xì)胞的正常發(fā)育過(guò)程中，存在著大量細(xì)胞死亡的過(guò)程。如果摘除一個(gè)肢體就會(huì)使這個(gè)過(guò)程更加明顯。這表明一個(gè)發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)元細(xì)胞的命運(yùn)，取決于某種來(lái)自肢體的反饋信號(hào)或激素。沒(méi)有這種信號(hào)或激素，神經(jīng)元細(xì)胞就會(huì)死亡。接著，蒙塔爾奇尼又從漢堡的助手所做的實(shí)驗(yàn)，即“將老鼠的腫瘤移植到雞胚去除肢芽的部位后，神經(jīng)纖維長(zhǎng)入該腫瘤組織”中獲得啟示：這是腫瘤釋放某種生長(zhǎng)因子的結(jié)果。這一推測(cè)，在她的一位擅長(zhǎng)在玻璃器皿里培養(yǎng)組織的好友的協(xié)助下，在巴西里約熱內(nèi)盧得到證實(shí)。她將一片腫瘤放在神經(jīng)組織旁邊，但沒(méi)有挨著，然后開(kāi)始觀察。幾個(gè)小時(shí)后，這一小片腫瘤就使神經(jīng)纖維瘋狂地、神奇地如太陽(yáng)光芒般地向四周生成一個(gè)十分壯麗的“暈圈”。這個(gè)“暈圈”后來(lái)成為神經(jīng)生長(zhǎng)因子存在的標(biāo)志性特征。

這種生長(zhǎng)因子究竟是什么物質(zhì)呢？

蒙塔爾奇尼回到美國(guó)后，漢堡請(qǐng)來(lái)生物化學(xué)家科恩進(jìn)行合作試驗(yàn)。他們?cè)诶鲜蟮哪[瘤中提取出一種蛋白質(zhì)和核酸的混合物，注入雞胚后，同樣出現(xiàn)了促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育的效果。兩人在用蛇毒（只破壞核酸而不影響蛋白質(zhì)）鑒別過(guò)程中，意外地發(fā)現(xiàn)蛇毒形成的神經(jīng)纖維“暈圈”比老鼠腫瘤產(chǎn)生的神經(jīng)纖維“暈圈”要大得多。計(jì)算表明，蛇毒所含的生長(zhǎng)因子比老鼠腫瘤要多3000倍。蛇毒來(lái)自蛇毒腺，而蛇毒腺對(duì)應(yīng)哺乳動(dòng)物的同源物是唾液腺。后來(lái)他們果然在雄鼠的唾液腺中找到了豐富的生長(zhǎng)因子。1954年，這種物質(zhì)正式被命名為神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）。

今天看來(lái)，源自小雞胚胎肢體“反饋信號(hào)”的NGF的發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展史上具有里程碑的意義——將神經(jīng)生物學(xué)推進(jìn)到神經(jīng)細(xì)胞的分子水平。但是，由于歷史的局限，當(dāng)時(shí)人們對(duì)DNA的認(rèn)識(shí)還剛剛起步，NGF這種蛋白質(zhì)分子直到1972年才由蒙塔爾奇尼的博士后研究生等人準(zhǔn)確地測(cè)出，即由118個(gè)氨基酸組成的多肽序列。她本人尚未能闡明NGF在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮生物效應(yīng)的機(jī)理，更沒(méi)有產(chǎn)生臨床應(yīng)用價(jià)值，因而幾十年來(lái)這項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)一直藏在蒙塔爾奇尼實(shí)驗(yàn)室的“深閨”中。

銷新藥權(quán)錢交易獲諾獎(jiǎng)“麗塔”風(fēng)光

轉(zhuǎn)眼到了20世紀(jì)80年代初。意大利費(fèi)迪亞（FIDIA）公司決定利用NGF開(kāi)發(fā)新藥。在雙方接觸過(guò)程中，蒙塔爾奇尼坦言：自己的研究還很膚淺，將NGF用于臨床還有許多困難，但公司總經(jīng)理瓦勒在利益驅(qū)動(dòng)下，短短幾個(gè)月之內(nèi)就匆匆研制了一種新藥。這種藥物本來(lái)是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的，在意大利注冊(cè)時(shí)卻被擴(kuò)大到腰背疼痛等病癥。但是，由于療效欠佳，這種新藥銷路有限，美國(guó)、法國(guó)、瑞典等一些歐洲國(guó)家更拒絕接受。

在瓦勒心急如焚之余，想起了“名人效應(yīng)”。雖然新藥并非蒙塔爾奇尼親自研制，但卻與她發(fā)現(xiàn)的NGF有一定聯(lián)系。那么只要讓蒙塔爾奇尼名揚(yáng)天下，就不愁這種新藥打不開(kāi)銷路。于是，一個(gè)大膽的設(shè)想產(chǎn)生了——借助金錢的魔力，幫助蒙塔爾奇尼摘取諾貝爾獎(jiǎng)桂冠。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)是由設(shè)在瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院的專門委員會(huì)負(fù)責(zé)評(píng)選的。該委員會(huì)有5位委員，全是卡羅琳醫(yī)學(xué)院的教授。他們分別代表不同的學(xué)科。20世紀(jì)80年代初，其中有一位委員是世界著名神經(jīng)醫(yī)學(xué)專家赫克費(fèi)爾特教授。赫克費(fèi)爾特教授及其周圍從事神經(jīng)醫(yī)學(xué)研究的專家自然成了FIDIA公司的“主攻對(duì)象”。從1984年至1992年，該醫(yī)學(xué)院的一個(gè)相關(guān)研究專題就從公司得到20萬(wàn)美元的資助，赫克費(fèi)爾特本人得到的好處更不在話下。1982年，他剛進(jìn)入該評(píng)選委員會(huì)，公司就以贊助他參加哥德堡舉行的學(xué)術(shù)研討會(huì)為名，一次匯去5000美元。1985年4月，公司又邀請(qǐng)赫克費(fèi)爾特去馬德里參加有關(guān)NGF理論的研討會(huì)，對(duì)方欣然接受后，公司更為他的夫人購(gòu)買飛機(jī)票。1986年5月，赫克費(fèi)爾特夫婦再次去馬德里，住進(jìn)豪華旅館并被安排游覽，一切費(fèi)用都由FIDIA公司支付。赫克費(fèi)爾特回瑞典后的第二天，即參加了諾獎(jiǎng)的評(píng)選工作，他是委員會(huì)中唯一與蒙塔爾奇尼專業(yè)相同的委員。同年6月，他獲公司頒發(fā)的古爾基獎(jiǎng)（6000美元），9月評(píng)選委員會(huì)初步確定蒙塔爾奇尼為獲獎(jiǎng)?wù)咧唬?0月赫克費(fèi)爾特又主持了FIDIA公司為蒙塔爾奇尼召開(kāi)的學(xué)術(shù)討論會(huì)。僅僅兩天之后，評(píng)選委員會(huì)就正式宣布：蒙塔爾奇尼與美國(guó)生物化學(xué)家科恩一起榮獲1986年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

FIDIA公司策劃的“名人效應(yīng)”果然奏效：在此后的4年間，這種新藥銷售額直線上升，成了可治百病的“靈丹妙藥”。

榮獲諾獎(jiǎng)后的蒙塔爾奇尼更是風(fēng)光無(wú)限，她成了意大利的民族英雄。有一個(gè)廣為流傳的笑話：當(dāng)教皇站在麗塔身旁時(shí)，他就能被人們一眼認(rèn)出來(lái)。她成為第一位受羅馬教皇科學(xué)院聘請(qǐng)的女科學(xué)家。當(dāng)教皇伸手允許她親吻自己的手指時(shí)，蒙塔爾奇尼只與他握了一下手。國(guó)會(huì)要討論一個(gè)新稅收法案也必須請(qǐng)她出席，證明該方案對(duì)科學(xué)事業(yè)確有推進(jìn)作用。

丑聞曝光咎由自取造福病人頻傳佳話

但是，歷史的真相是無(wú)法用金錢掩蓋的。

隨著時(shí)間的推移，人們對(duì)這種新藥開(kāi)始產(chǎn)生懷疑。臨床和實(shí)驗(yàn)都證實(shí)，其療效與產(chǎn)品說(shuō)明書及某些專家的評(píng)價(jià)完全不同。從1992年開(kāi)始，此藥在一些歐洲國(guó)家市場(chǎng)上消失。1994年，意大利當(dāng)局決定禁止繼續(xù)生產(chǎn)和銷售此藥。斷了財(cái)路的FIDIA公司在內(nèi)外交困中被迫宣告破產(chǎn)。公司總經(jīng)理瓦勒更因多次賄賂衛(wèi)生部長(zhǎng)而成了階下囚。這當(dāng)然完全是咎由自取。

那么，以蒙塔爾奇尼發(fā)現(xiàn)NGF的研究成果水平而論，她究竟有無(wú)榮獲諾獎(jiǎng)的資格呢？瑞典兩位記者通過(guò)一年多調(diào)查，并在《每日新聞》上曝光前述丑聞的同時(shí)，對(duì)這個(gè)問(wèn)題的回答則是“出污泥而不染”。

科學(xué)家們隨著對(duì)基因研究的深入，逐步搞清楚NGF實(shí)際上是神經(jīng)細(xì)胞基因產(chǎn)生的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)。它促進(jìn)細(xì)胞正常的增殖過(guò)程可以概括為“三步曲”：首先，排放到細(xì)胞外起著“鑰匙”的作用；接著，與細(xì)胞表面的受體——“鎖”結(jié)合，并將“鎖”打開(kāi)，激發(fā)細(xì)胞分裂的信號(hào)；最后，信號(hào)沿著“通路”進(jìn)入細(xì)胞核，使細(xì)胞進(jìn)行一次有絲分裂，形成新的子細(xì)胞。這種正常增殖功能，使NGF對(duì)神經(jīng)組織具有多種營(yíng)養(yǎng)性生物效應(yīng)。無(wú)論是外周的感覺(jué)神經(jīng)節(jié)和交感神經(jīng)節(jié)，還是中樞神經(jīng)元，它都具有普遍的促進(jìn)生長(zhǎng)作用。NGF對(duì)神經(jīng)損傷還具有促進(jìn)修復(fù)與再生作用。NGF這一系列特性，為許多病人帶來(lái)了福音。

例如，把NGF敷于傷口上，能提高愈合速度4~5倍。NGF與另一種表皮生長(zhǎng)因子的結(jié)合，更可促進(jìn)植皮的生長(zhǎng)，成為治療燒傷的良藥。進(jìn)入本世紀(jì)后，國(guó)內(nèi)科學(xué)家們進(jìn)一步通過(guò)大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)：運(yùn)用一種鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，對(duì)急性腦血管意外、小兒腦性癱瘓、顱腦外傷等都有明顯的療效。NGF還為征服老年癡呆癥、帕金森癥、癌癥等“不治之癥”帶來(lái)了新的希望……

“吹盡狂沙始得金”。NGF經(jīng)歷了時(shí)代風(fēng)雨的考驗(yàn)，終于發(fā)出金色的閃光。蒙塔爾奇尼也由于這一重大發(fā)現(xiàn)而與居里夫人一起，名列20世紀(jì)“十大科學(xué)女杰”，譜寫了人生最輝煌的一個(gè)篇章。