恩度聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期胃癌的臨床研究

廖成文 (江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普外科,江西南昌330006)

新型重組人血管內(nèi)皮抑制素 (恩度)是我國自主開發(fā)的,具有抗血管生成作用。國內(nèi)學(xué)者大多研究發(fā)現(xiàn)其在肺癌中的顯著抗腫瘤作用,并且毒副反應(yīng)也減輕,而在胃癌患者中的效果研究較少。而FOLFOX化療方案是治療晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一,但由于腫瘤耐藥性及化療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)存在,常導(dǎo)致化療失敗[1]?？寡苌芍委熌壳耙呀?jīng)成為腫瘤治療中最引人矚目的熱點領(lǐng)域之一。為了明確恩度聯(lián)合FOLFOX方案在治療胃癌患者中是否同樣有協(xié)同作用,觀察治療中的安全性和有效性,筆者于2008年6月至2010年6月以晚期胃癌患者為研究對象,通過比較FOLFOX方案聯(lián)合或不聯(lián)合恩度治療的療效及毒副反應(yīng),進一步探討恩度在治療晚期胃癌中的作用,為其臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

對2008年6月至2010年6月在我院住院的晚期胃癌病人60例進行前瞻性臨床研究,隨機分為治療組、對照組各30例。其中男41例,女19例;年齡32～65歲,中位年齡53.5歲;初治28例,復(fù)治32例。研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn):患者均經(jīng)手術(shù)或胃鏡檢查病理證實。其中乳頭狀腺癌2例,管狀腺瘤22例,低分化腺癌28例,黏液腺癌2例,印戒細(xì)胞癌4例,未分化癌2例。所有患者按國際TNM分期均為Ⅲ ～Ⅳ期。轉(zhuǎn)移部位:肺轉(zhuǎn)移8例,肝轉(zhuǎn)移25例,腹腔轉(zhuǎn)移5例,盆腔轉(zhuǎn)移2例。治療前B超、CT檢查證實有客觀可測量病灶。所有患者KPS評分≥60分,預(yù)計生存期＞3個月。復(fù)治患者繼往未用過紫杉類藥物?；熐皺z查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等均正常,無化療禁忌證。

1.2 治療方法

對照組:奧沙利鉑 (江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品,商品名艾恒)85mg/m2靜脈滴注2h,第1天;四氫葉酸200mg/m2,靜脈滴注2h,第1～5天;5-氟尿嘧啶500mg/m2,第1～5天。3周為一個療程。治療組:加用恩度,恩度使用方法為7.5mg/m2,250ml生理鹽水靜滴,滴注時間3～4h,第1～14天,3周為一個療程。治療3周期后按實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)評價療效及毒副反應(yīng)。全部患者均采用5-HT3受體抑制劑,地塞米松預(yù)防和治療胃腸道反應(yīng);用G-CSF治療白細(xì)胞減少癥。

1.3 療效評價及毒副反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

以國際抗癌聯(lián)盟(UICC)實體瘤客觀評價療效標(biāo)準(zhǔn),療效分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。有效率 (RR):CR+PR。疾病控制率 (DCR):CR+PR+SD。生活質(zhì)量 (QOL)參照Kamofasky評分 (KPS)變化,以治療后增加≥10分為改善,較治療前減少≥10分為降低,較治療前增加或減少不足10分為穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。分析試驗組及對照組患者之間療效差異采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

60例患者接受3個周期化療后,均可評價療效,其中試驗組和對照組的客觀有效率分別為60.0%和40.0%,試驗組有效率提高20.0%,但無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=1.669,P=0.196);兩組的疾病控制率分別為83.3%和70%,試驗組的疾病控制率提高13.3%,但無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=1.491,P=0.222)(見表1)。

表1 兩組近期療效比較

2.2 不良反應(yīng)

患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)有骨髓抑制 (白細(xì)胞減少、血小板下降)以及腹瀉、惡心嘔吐、肝腎功能損害等。患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多比較輕微,以Ⅰ～Ⅱ°為主,Ⅲ～Ⅳ°少見。其中消化道反應(yīng)以惡心嘔吐較多,主要為Ⅰ～Ⅱ°,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;在肝腎損害方面,均比較輕微,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組患者出現(xiàn)脫發(fā)比例均較高 (40%,43.3%),但程度較輕,均為Ⅰ～Ⅱ°且恢復(fù)較快;兩組患者出現(xiàn)骨髓抑制程度較輕,出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ°患者較少,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組患者在心肌毒性方面,較輕微,無統(tǒng)計學(xué)意義;治療組心律失常發(fā)病率較對照組,亦無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組患者出現(xiàn)心律失常,是應(yīng)用恩度治療的典型毒副反應(yīng),經(jīng)對癥治療后癥狀消失,未影響臨床用藥。毒副反應(yīng)統(tǒng)計分析結(jié)果見表2。

2.3 生活質(zhì)量改善情況

試驗組治療后生活質(zhì)量改善11例 (36.8%),穩(wěn)定18例 (57.9%),下降1例 (5.3%)。對照組治療后生活質(zhì)量改善8例 (34.8%),穩(wěn)定21例 (60.9%),下降1例 (4.3%)。兩組比較差異不顯著。

表2 兩組不良反應(yīng)比較 例

3 討 論

腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官必須克服一系列屏障。腫瘤轉(zhuǎn)移為一連續(xù)過程,包括血管生成和(或)淋巴管生成,腫瘤周圍瘤細(xì)胞脫離并進入血管或淋巴管,腫瘤血管的生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。

Akgi等[2]認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移過程開始時,若沒有腫瘤血管的形成,腫瘤細(xì)胞極少能夠進入血液。新生血管通常指已經(jīng)存在的血管通過發(fā)芽形成新的血管,主要包括釋放血管新生因子,而腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF是腫瘤擴增和維持血管功能關(guān)鍵因子。VEGF能通過其受體特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,強烈促進其增殖,促進新血管形成,并有升高血管通透性的作用。

恩度是在抗腫瘤治療新理論指導(dǎo)下誕生的全新的抗腫瘤血管生成藥物。這是世界上首個成功上市的血管內(nèi)皮抑制素抗癌新藥,于2005年9月12日獲得批準(zhǔn)上市,用于晚期NSCLC的臨床治療。但有大量研究在小鼠腫瘤模型上發(fā)現(xiàn),恩度聯(lián)合相關(guān)化療藥物在抑制人胰腺癌[3]、惡性黑色素瘤[4]、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移上[5]同樣具有顯著的協(xié)同作用,并降低了VEGF的表達。恩度在進展期小細(xì)胞肺癌患者抗腫瘤方面有很高的臨床獲益率及良好的耐受性。

現(xiàn)今,對于晚期胃癌的治療仍然很棘手,其治療方法主要以化療為主,而化療的目的是改善生活質(zhì)量和延長生存期,選擇方案時又要考慮高效性和安全性。目前在我國,對于胃癌化療至今沒有金標(biāo)準(zhǔn),以鉑類及5-FU為主化療方案仍是現(xiàn)在化療的主要選擇,且研究表明二藥聯(lián)合方案優(yōu)于單藥,三藥聯(lián)合優(yōu)于二藥聯(lián)合化療[6]。因為受恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC獲得成功的啟迪,我們嘗試應(yīng)用恩度聯(lián)合FOLFOX化療方案治療晚期胃癌。

本研究采用非隨機對照研究,觀察比較恩度聯(lián)合FOLFOX組與FOLFOX組患者接受治療后的近期療效和不良反應(yīng),并對研究結(jié)果進行了統(tǒng)計分析。我們發(fā)現(xiàn),在臨床治療有效率方面,本研究中FOLFOX方案的療效為40%,和國外隨機研究結(jié)果相似[7]。FOLFOX方案聯(lián)合恩度組總的客觀有效率60%,優(yōu)于對照組,雖然在統(tǒng)計學(xué)上無顯著差異,但是仍顯示FOLFOX方案聯(lián)合恩度能提高晚期胃癌近期療效。在毒副反應(yīng)方面,本次臨床試驗顯示,恩度組在治療晚期胃癌上其毒性的發(fā)生種類、發(fā)生頻率以及嚴(yán)重程度與國內(nèi)大多研究報道單獨使用化療時基本一致。恩度耐受性良好,與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用不增加毒性。在改善生活質(zhì)量方面,恩度組在統(tǒng)計學(xué)上較對照組無顯著性差異,但是仍顯示治療組能改善晚期胃癌患者生活質(zhì)量的趨勢。

本研究表明,恩度聯(lián)合FOLFOX化療方案治療胃癌晚期患者,臨床療效優(yōu)于單用FOLFOX化療方案,患者臨床療效較高,生活質(zhì)量也有較大改善,毒副反應(yīng)可以耐受。然而,目前尚不清楚在晚期胃癌的輔助治療中化療聯(lián)合抗血管生成藥物對生存期的影響。這需要增大臨床樣本量及臨床進一步加大隨訪。

血管內(nèi)皮抑制素一是通過特異性作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移,同時誘導(dǎo)其凋亡,從而直接地發(fā)揮抗血管生成作用;二是可通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因素 (VEGF)的表達及蛋白水解酶的活性,多靶點地發(fā)揮抗血管生成作用,間接性地導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮?？寡苌蓜τ谀[瘤的作用是間接的、抑制性的,而非直接的細(xì)胞毒作用,理論上需要長期、持續(xù)性地治療,貝伐單抗、索拉菲尼等抗血管生成劑就是如此,而恩度是否也是需要長期給藥?我們又如何判斷患者不再能從恩度的治療中獲益?恩度的使用應(yīng)該持續(xù)至何時?這些問題均需通過進一步的基礎(chǔ)實驗和臨床研究加以確定。

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