通腑法治療出血性中風(fēng)急性期隨機(jī)對照試驗(yàn)的 Meta分析*

李雪瑩 指導(dǎo) 蔡業(yè)峰 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 2010級碩士生(廣州 510405)

近年來運(yùn)用通腑法治療出血性中風(fēng)的臨床研究的報道越來越多,本研究利用循證醫(yī)學(xué) Meta分析的方法,對國內(nèi)發(fā)表的以通腑法為主治療出血性中風(fēng)急性期臨床療效的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)質(zhì)量評價和Meta分析,以進(jìn)一步評價通腑法治療出血性中風(fēng)急性期的臨床療效和安全性,并系統(tǒng)回顧與總結(jié)該類臨床試驗(yàn)的研究質(zhì)量和存在的問題。

研究對象 國內(nèi)發(fā)表的以研究通腑法為主治療出血性中風(fēng)病臨床療效的隨機(jī)對照文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)庫:中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1979年～ 2009年 12月),中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1994年～ 2009年12月)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP,1989年～2009年 12月)。檢索年限:1989年～ 2009年。檢索詞包括:通腑、灌腸、卒中、腦出血、急性、療效、治療,并除外梗塞、針灸、康復(fù)。

納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷明確第一診斷為急性出血中風(fēng)或急性腦出血,發(fā)病時間≤14d,有明確的中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn) (中風(fēng))和 /或西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) (腦出血,除外外傷性所致的腦出血),并全部經(jīng) CT或 MR等影像學(xué)證實(shí)者。②研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn),按 Cochrane系統(tǒng)評價者手冊的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,即文中只要提到隨機(jī)或?qū)φ斩直慵{入。③組間均衡性較好,有可比性。④療效評價標(biāo)準(zhǔn)符合全國第二或第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦卒中病人神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)或國家級中醫(yī)藥相關(guān)臨床療效評分標(biāo)準(zhǔn)。⑤治療方法以通腑法為主,采用藥物治療。⑥病例資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn) ①入選病例中混雜有腦梗塞的病人;②治療方法不是以通腑法為主,或采用了藥物配合針灸或其他影響藥物療效評定的治療方法;③合并用藥對療效有明顯影響者;④隨機(jī)方法明顯錯誤者;⑤病例資料不完整,或?qū)γ撀洳±裏o詳細(xì)記錄者。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價和資料提取 由兩名評價員按Cochrane中心的文獻(xiàn)質(zhì)量評價 Jadad評分法,對納入RCT文獻(xiàn)進(jìn)行隨機(jī)化、盲法、隨訪 3部分內(nèi)容的質(zhì)量評分。每部分積分按標(biāo)準(zhǔn)劃分為 0～2分,總積分為 0～7分。1～3分為低質(zhì)量研究,4～7分為高質(zhì)量研究。若有分歧,通過與第三方共同討論解決。

資料提取包括研究的基本情況、樣本量、干預(yù)特征及治療結(jié)果。

研究方法 療效指標(biāo)的選擇 ①有效率國內(nèi)常用的為綜合肌力、日常生活能力和癥狀改善幾方面的復(fù)合指標(biāo),如痊愈、顯效、進(jìn)步、無變化、惡化、死亡等,一般分為 4～ 6級,而 Meta分析目前只能進(jìn)行連續(xù)性變量和二分變量數(shù)據(jù)的合并分析,根據(jù)臨床實(shí)際,我們將痊愈、顯效、進(jìn)步合并為有效,其余合并為無效;②血腫吸收療效;③神經(jīng)功能缺損程度計分。

Meta分析 采用 Cochrane國際協(xié)作組織提供的 Review Manager(RevMan Ver 4.2)軟件進(jìn)行。

統(tǒng)計學(xué)方法 二分變量的資料使用計算合并的OR值,計量資料采用 WMD法。根據(jù)臨床上用藥劑量的高低、不同的對照措施把各研究分為不同的臨床亞組。然后進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn),當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性較好時(P＞0.05),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,反之用隨機(jī)效應(yīng)模型。

本研究中,以通腑法為主,采用的干預(yù)措施不全相同,可能對評價療效帶來影響,因此對合并不同方法的有效率作亞組分析。

采用漏斗圖檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。試驗(yàn)間異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn),P＞0.01,為研究間無統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性。

研究結(jié)果 文獻(xiàn)的基本情況 國內(nèi)共檢索到隨機(jī)對照試驗(yàn) 68篇。剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最后符合的文獻(xiàn)共 18篇,其中有 2篇內(nèi)容雷同,只取 1篇,故共納入 17篇文獻(xiàn)。17篇文獻(xiàn)中采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計均一致,因此將 17篇文獻(xiàn)合并分析。按 Cochrane中心的文獻(xiàn)質(zhì)量 Jadad評分的 7分計分法,17篇文獻(xiàn)均為 2分。17篇文獻(xiàn)共納入病人 1620例,治療組 833例,對照組 787例,所有文獻(xiàn)治療前兩組間在性別、年齡、病情輕重、病程等方面均無統(tǒng)計學(xué)意義。

治療方法 對照組納入的 17篇文獻(xiàn)中對照組均采用基礎(chǔ)治療加對癥處理,如降顱壓、控制血壓、防治感染,吸氧等;其它為不同的針對性用藥,如腦血管擴(kuò)張劑等。治療組根據(jù)通腑法為主擬中藥處方進(jìn)行治療,其中在對照組治療基礎(chǔ)上加用中藥湯劑有 14篇,加用中藥丸劑的有 2篇,加用中藥顆粒劑的有 1篇,湯劑、丸劑、顆粒劑的組方思路一致,因此能合并分析。

數(shù)據(jù)的異質(zhì)性檢驗(yàn) 文獻(xiàn)中記錄活血通腑法治療出血性中風(fēng)急性期有效率的 9篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的異質(zhì)性檢驗(yàn)為χ2=5.37,P=0.72;化痰通腑法治療的有效率2篇文獻(xiàn)為χ2=0.1,P=0.78;活血化痰通腑法治療的有效率 4篇文獻(xiàn)為χ2=0.21,P=0.98;通腑法治療的有效率 2篇文獻(xiàn)為χ2=0.79,P=0.37;血腫吸收療效的 3篇文獻(xiàn)為χ2=0.47,P=0.79;神經(jīng)功能缺損記分 7篇文獻(xiàn)為χ2=6.59,P=0.25,均可認(rèn)為無明顯的異質(zhì)性,適合進(jìn)行 Meta分析。

Meta分析的結(jié)果 有效率 通腑法合并不同的方法治療出血性中風(fēng)急性期的療效分析:見附表。效應(yīng)值合并的結(jié)果見附圖 1

附表 通腑法合并不同的方法治療出血性中風(fēng)急性期的療效分析

血腫吸收療效的分析 效應(yīng)值合并的結(jié)果見附圖2。納入的 17篇文獻(xiàn)中只有 8篇分別在療效評價時報告了治療前后血腫吸收情況的結(jié)果,其中 2篇是計量資料,7篇是計數(shù)資料,7篇計數(shù)資料中有 4篇未提及血腫吸收的標(biāo)準(zhǔn),故剔除,利用余下的 3篇作分析。Meta分析結(jié)果顯示:OR=3.82[95%CI:1.95,7.50],顯著性檢驗(yàn) Z=3.90,P＜0.0001,統(tǒng)計學(xué)有顯著性意義。

神經(jīng)功能缺損記分的分析 效應(yīng)值合并的結(jié)果見附圖 3。納入的 17篇文獻(xiàn)中只有 6篇文獻(xiàn)分別在療效評價時分別報告了治療前后神經(jīng)功能缺損記分的結(jié)果。Meta分析結(jié)果顯示:WMD合并=-3.72[95%CI:-4.62,-2.82],顯著性檢驗(yàn) Z=8.10,P＜0.00001,統(tǒng)計學(xué)有顯著性意義。

敏感性分析 Cochrane系統(tǒng)評價手冊中對隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量分級是按照隨機(jī)方案隱匿的質(zhì)量來劃分的,本研究納入的臨床試驗(yàn)對隨機(jī)分配方案的隱匿均無描述,按此標(biāo)準(zhǔn)均屬同級,故無法進(jìn)行剔除低質(zhì)量研究后的敏感性分析。

發(fā)表性偏倚的檢測 發(fā)表性偏倚的檢測見附圖4。倒漏斗圖顯示兩側(cè)不對稱,提示納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚,這可能與陰性結(jié)果的文章不易發(fā)表、納入的文獻(xiàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量低下有關(guān)。

附圖1

附圖2

附圖3

附圖4

結(jié)論和討論

臨床療效 臨床總有效率、血腫吸收療效及神經(jīng)功能缺損評分比較的 Meta分析結(jié)果均顯示通腑法治療出血性中風(fēng)急性期有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.00001),95%CI具有較好精密度。因此,通腑法具有提高出血性中風(fēng)急性期有效率、提高血腫吸收率和改善神經(jīng)功能缺損的作用。根據(jù)通腑法為主以合并不同的治療方法對有效率進(jìn)行的亞組分析,活血通腑法、化痰通腑法、活血化痰通腑法、通腑法的 OR值分別是:3.22、2.65、4.17和 3.00,提示有效率的差異以通腑法合并活血化痰治療出血性中風(fēng)急性期者最高,而通腑法合并活血治療者較大,而出現(xiàn)通腑法合并化痰治療的有效率反而不如不加的結(jié)果,這可能與納入 Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)量太少,均未采用盲法觀察,受醫(yī)生或患者主觀因素影響較大等有關(guān)。

異質(zhì)性原因分析 Meta分析過程中,筆者考慮到合并不同的治療方法可能是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的最重要因素,并以此分層進(jìn)行亞組分析,統(tǒng)計結(jié)果見附表及附圖 1,顯示出了由此導(dǎo)致的臨床療效差異。另外還有一些因素也可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性,主要包括療程、用量、藥品生產(chǎn)廠家、納入研究質(zhì)量及研究對象的基線狀況不完全一致等,但上述因素數(shù)據(jù)不全或難以量化,故本 Meta分析暫無法定量分析由此可能導(dǎo)致的臨床異質(zhì)性。

影響 Meta分析結(jié)論的因素 納入研究質(zhì)量較低是影響本 Meta分析結(jié)論的一個最重要原因:①多數(shù)研究隨機(jī)方法不明確,均不進(jìn)行隨機(jī)分配方案隱藏;②所有研究無病例脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn);③所有研究均未采用盲法;④所有試驗(yàn)均未介紹研究者及患者依從性情況;⑤大部分研究隨訪時間不明確;⑥納入研究樣本數(shù)偏低,均未進(jìn)行樣本數(shù)估算;⑦統(tǒng)計分析均不進(jìn)行可信區(qū)間估計。另外,待評價研究的出現(xiàn)、發(fā)表性偏倚的存在也可能成為影響該 Meta分析結(jié)論的因素。

綜上所述,出血性中風(fēng)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,以通腑法為組方依據(jù),加用中藥方劑,能有效提高臨床療效和血腫吸收情況,尤其有利于恢復(fù)中風(fēng)所造成的神經(jīng)功能缺損。但是,由于納入研究質(zhì)量普遍較低,某些導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的方面難以量化分析,以及待評價研究、發(fā)表性偏倚等因素的影響,均在不同程度降低了該 Meta分析結(jié)論的可靠性。要進(jìn)一步驗(yàn)證通腑法治療出血性中風(fēng)急性期的療效及安全性,尚需進(jìn)行設(shè)計合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時間足夠的隨機(jī)對照試驗(yàn)。另外,判效標(biāo)準(zhǔn)選擇方面,除了采用病損程度測量等相關(guān)指標(biāo)外,應(yīng)盡可能的選擇與患者關(guān)系更大、實(shí)用價值更高的判效指標(biāo),如病死率、日?；顒幽芰Α⑸钯|(zhì)量評估、中風(fēng)復(fù)發(fā)率等,以便更好的驗(yàn)證其療效及安全性。

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