單用舒利迭與聯(lián)合噻托溴胺粉霧治療穩(wěn)定期COPD臨床觀察

劉紅光，王 芳，宋 冰，陳濟明

(深圳市第六人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是長期慢性疾病，多發(fā)生于40歲以上人群，隨全球環(huán)境、吸煙狀況及人口老齡化的改變、患病人數(shù)的增加,COPD已經(jīng)成為重要的全球性健康問題。據(jù)WHO預(yù)測到2020年,在常見死亡原因中COPD將從現(xiàn)在的第6位上升到第3位[1]。COPD是一種可以預(yù)防、治療的疾病。對于穩(wěn)定期COPD患者的規(guī)范治療可以達到：減輕癥狀，避免疾病反復(fù)加重，阻止病情發(fā)展；減緩或阻止肺功能下降；改善生活能力，提高生活質(zhì)量；降低病死率的目的[2]。穩(wěn)定期COPD藥物治療以吸入性支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素最受推崇,而吸入性支氣管擴張劑又以抗膽堿能藥物為首選。舒利迭(沙美特羅替卡松復(fù)合制劑)和噻托溴胺是目前臨床應(yīng)用較多的吸入性糖皮質(zhì)激素和抗膽堿能藥物。為了客觀評價單獨應(yīng)用舒利迭與聯(lián)合噻托溴胺治療穩(wěn)定期的COPD的療效差異,筆者于2008年5月-2010年8月，進行了臨床觀察研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計 本研究為隨機、雙盲和平行對照試驗。每例患者入選本研究前，由研究人員以書面文字形式向其完整、全面地介紹研究的目的、程序和可能存在的風(fēng)險，患者有權(quán)隨時退出研究。

1.2 研究對象

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡50～75歲，性別不限，符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中Ⅰ級和Ⅱ級的患者。

1.2.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn) 1)合并重度支氣管哮喘、支氣管擴張、充血性心力衰竭和肺結(jié)核患者；2)合并嚴重的呼吸道細菌感染或真菌感染；3)對舒利迭或噻托溴胺過敏者；4)患有其他慢性疾病如：糖尿病、甲狀腺功能亢進、冠心病等。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)試驗期間同時應(yīng)用其他解痙平喘藥物；2)患者未能按時、按計劃用藥；3)合并其他疾病用藥干擾試驗；4)未能按計劃完善相關(guān)檢查，不能進行評價者。

1.2.4 分組 入選108例，男62例，女46例，按照隨機數(shù)字表分組，單用舒利迭組54例，聯(lián)合用藥組54例。

1.3 試驗藥物： 1)舒利迭組：每日早晚各吸入1次舒利迭(每吸50 mg/500 mg沙美特羅替卡松粉吸入劑，制造商：葛蘭素史克)；2)聯(lián)合用藥組：每日早晚各吸入1次舒利迭(每吸50 mg/500 mg沙美特羅替卡松粉吸入劑，制造商：葛蘭素史克)及每日晨起加用吸入1粒噻托溴胺(每粒18 μg，制作商：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)。

1.4 隨訪計劃 研究期間共隨訪3次。治療前、用藥后8、16周末檢查肺功能，肺功能測定在復(fù)診日上午用藥前進行，同一患者的3次肺功能測定在不同測定日的相同時間段2 h內(nèi)進行。

1.5 觀察指標(biāo) 1)主要療效指標(biāo):2組患者在給藥前后肺功能指標(biāo)(FEV1、FVC、FEV1/FVC和FEV1占預(yù)計值)改變的平均值。2)次要療效指標(biāo)：2組患者咳嗽、痰量、呼吸困難和氣短、喘息、肺部羅音等癥狀體征改善率。

2 結(jié)果

2.1 治療前后肺功能檢查結(jié)果比較 見表1。

表1 2組用藥前后肺功能檢查結(jié)果比較

2.2 2組治療后主要癥狀改善情況比較 用藥后8、16周,舒利迭+噻托溴胺組患者咳嗽、痰量、呼吸困難和氣短、喘息、肺部羅音的累積消失率分別為31.3%(15/48)、58.0%(29/50)、46.3%(25/54)、38.9%(21/54)、90.7%(49/54)；舒利迭組分別為26.0%(13/50)、55.1%(27/49)、42.3%(22/52)、33.3%(18/54)、88.9%(48/54)。2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值為8.582～20.648，P<0.01)。

3 討論

舒利迭作為長效β受體激動劑與吸入皮質(zhì)激素的復(fù)合制劑廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定期的COPD患者。沙美特羅分子結(jié)構(gòu)為一條能與受體外點結(jié)合的長鏈,為一種選擇性的長效(12 h)β2-腎上腺素受體激動劑。與推薦劑量傳統(tǒng)的短效β2-激動劑相比，沙美特羅的藥理特性可提供更有效的針對組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮的保護作用，并產(chǎn)生至少持續(xù)12 h的更持久的支氣管擴張作用。體外試驗表明沙美特羅可抑制人肺部肥大細胞介質(zhì)(如組胺、白三烯和前列腺素D2)的釋放，是強有力的長效抑制劑。沙美特羅能抑制人體吸入過敏原后的速發(fā)與遲發(fā)反應(yīng)，對后者的作用在單劑吸入后能持續(xù)30 h，直至不再有明顯的支氣管擴張作用。單劑沙美特羅可減弱支氣管高反應(yīng)性。這些特性提示沙美特羅還有非支氣管擴張劑的活性，但其全面的臨床意義尚不清楚。這一機制不同于皮質(zhì)激素的抗炎作用[3-4]。

噻托溴胺是一個長效，特異性的抗毒蕈堿藥物，在呼吸道中，噻托溴胺競爭性且可逆性的抑制M1、M3受體，能降低膽堿能神經(jīng)張力，引起平滑機松弛。此作用呈劑量依賴性，并可持續(xù)24 h以上，作用時間長可能是由于其與M1、M3受體解離非常慢，其解離半衰期顯著長于異丙托溴胺[5-6]。

本研究結(jié)果顯示，舒利迭組及舒利迭+噻托溴胺組的肺功能指標(biāo)均明顯高于用藥前,驗證了2藥上述的藥理作用。但用藥后8、16周，舒利迭+噻托溴胺組的各項肺功能指標(biāo)(FEV1、FVC、FEV1/FVC和FEV1占預(yù)計值)又高于舒利迭組，同時患者咳嗽、痰量、呼吸困難和氣短、喘息等癥狀指標(biāo)下降亦優(yōu)于單獨應(yīng)用舒利迭組?？梢娻缤袖灏纷鳛槟壳暗谝粋€能1次/d用藥的吸入給藥制劑,可顯著改善肺功能、減少急性發(fā)作和改善癥狀,緩解呼吸困難、遏止病情惡化和提高生活質(zhì)量，可作為COPD穩(wěn)定期治療的一線藥物選擇。對于中重度穩(wěn)定期的COPD患者，舒利迭及噻托溴胺均能起到改善臨床癥狀和肺功能的效果，而聯(lián)合應(yīng)用則能取得更好的臨床效果。

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