培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

張冠中,焦順昌

(解放軍總醫(yī)院,北京 100853)

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物,對(duì)胸苷酸合成酶等葉酸代謝依賴酶有顯著的抑制作用,因其有效性和良好耐受性被批準(zhǔn)單藥用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療。目前培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療及培美曲塞單藥維持治療非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌亦獲準(zhǔn)應(yīng)用。現(xiàn)就培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展綜述如下。

1 作用機(jī)制及藥理學(xué)特點(diǎn)

培美曲塞是一種抗葉酸代謝物,通過(guò)還原型葉酸載體、α葉酸受體及雙質(zhì)子葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[1],由葉酸聚谷氨酸合酶(FPGS)催化快速生成聚谷氨酸培美曲塞,其與單體相比具有更好的穩(wěn)定性及對(duì)于靶酶的親和力[2]。培美曲塞的主要作用機(jī)制是抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT),干擾胸腺嘧啶和嘌呤的合成,進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[3]。近來(lái)研究顯示,氨基咪唑甲酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(AICARFT)亦是培美曲塞的靶酶之一[4]。

培美曲塞通過(guò)對(duì)上述靶酶的抑制誘導(dǎo)細(xì)胞周期同步化于 S期從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)其他化療藥物的抗腫瘤活性,培美曲塞與順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、吉西他賓等化療藥物聯(lián)合有促進(jìn)和相加作用。培美曲塞亦可為放療增敏。序貫給予培美曲塞和靶向藥物厄羅替尼可見(jiàn)相互促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn)葉酸及維生素 B12缺乏患者的血液學(xué)毒性發(fā)生率較高,因此推薦應(yīng)用培美曲塞時(shí)常規(guī)補(bǔ)充葉酸及維生素 B12治療。血漿高半胱氨酸及甲基丙二酸水平升高可反映葉酸及維生素 B12的缺乏,?？勺鳛閲?yán)重血液學(xué)毒性發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。臨床試驗(yàn)證實(shí)常規(guī)補(bǔ)充葉酸及維生素B12降低了培美曲塞的血液學(xué)毒性發(fā)生率,并且不影響其治療效果[5]。

培美曲塞的中位半衰期為3.1 h,24 h內(nèi)78%的藥物以原型由尿排出。血清轉(zhuǎn)氨酶、肌酐清除率和葉酸缺乏會(huì)影響培美曲塞的清除;聯(lián)合鉑類(lèi)藥物、口服葉酸或肌注維生素B12不影響培美曲塞代謝。

2 臨床應(yīng)用

2.1 單藥應(yīng)用 Gridelli等的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了單藥培美曲塞一線治療非小細(xì)胞肺癌療效及不良反應(yīng),在這個(gè)試驗(yàn)中患者的反應(yīng)率(ORR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、總生存時(shí)間(OS)及1 a生存率分別為4.5%、4.5個(gè)月、3.3個(gè)月、4.7個(gè)月和 28.5%,血液毒性和非血液學(xué)毒性均較溫和?？梢?jiàn)單藥培美曲塞一線治療非小細(xì)胞肺癌有一定療效,不良反應(yīng)溫和,適合老年及不能耐受鉑類(lèi)聯(lián)合化療的患者[6]。

在部分Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上[7],Hanna等設(shè)計(jì)了一個(gè)培美曲塞與多西他塞對(duì)比二線治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示,培美曲塞與多西他塞的療效相似,中位OS均約9.0個(gè)月,反應(yīng)率和 1 a生存率均為9%和 30%。COX多因素回歸分析顯示,行為狀態(tài)評(píng)分(PS)為0～1分、臨床分期為Ⅲ期及與一線治療相隔時(shí)間 ＞3個(gè)月更能從培美曲塞治療中獲益。橫截面研究顯示,無(wú)論是在培美曲塞組還是多西他塞組一線應(yīng)用吉西他賓聯(lián)合鉑類(lèi)化療的患者較應(yīng)用其他方案化療者有更佳的總生存獲益[8]。在安全性方面,培美曲塞的血液學(xué)毒性包括粒缺性發(fā)熱的發(fā)生率更低,培美曲塞組和多西他塞組 3/4度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為5.3%和40.2%,粒缺性發(fā)熱發(fā)生率分別為1.9%和12.7%。培美曲塞組脫發(fā)發(fā)生率顯著低于多西他塞組,分別為 6%和 38%。后期的亞組分析顯示,對(duì)于非鱗狀細(xì)胞癌患者培美曲塞比多西他塞有更好的生存獲益,中位 OS分別為9.3個(gè)月和 8.0個(gè)月;而鱗狀細(xì)胞癌患者情況相反,兩組的中位OS分別為6.2個(gè)月和7.4個(gè)月。

Ciuleanu等[9]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究了培美曲塞單藥在維持治療中的作用。試驗(yàn)對(duì) 4周期含鉑方案化療后無(wú)進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)給予培美曲塞或安慰劑維持治療。結(jié)果顯示培美曲塞組與安慰劑組相比有更好的療效,兩組的PFS分別為 4.3個(gè)月和 2.6個(gè)月,OS分別為 13.4個(gè)月和10.6個(gè)月,ORR分別為 49.1%和28.9%。藥物相關(guān)的 3/4度毒性反應(yīng)發(fā)生率雖然在培美曲塞組高于安慰劑組(16%和4%),但可耐受,沒(méi)有化療相關(guān)性死亡發(fā)生。亞臨床分析顯示,對(duì)于非鱗狀細(xì)胞癌患者培美曲塞組的PFS和OS顯著長(zhǎng)于安慰劑組,兩組的PFS分別為4.4個(gè)月和1.8個(gè)月,OS分別為 15.5個(gè)月和 10.3個(gè)月。但對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌培美曲塞組與安慰劑組的PFS和OS結(jié)果相反,兩組的PFS分別為2.4個(gè)月和2.5個(gè)月,OS分別為9.9個(gè)月和10.8個(gè)月。基于上述試驗(yàn),美國(guó)FDA批準(zhǔn)培美曲塞單藥用于非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的維持治療。

2.2 與鉑類(lèi)及其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用 一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察了培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)比吉西他賓聯(lián)合順鉑一線治療非小細(xì)胞肺癌的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示兩組療效無(wú)顯著差異,培美曲塞聯(lián)合順鉑組與吉西他賓聯(lián)合順鉑組的OS均為10.3個(gè)月,PFS分別為4.8個(gè)月和5.1個(gè)月, 1 a生存率分別為43.5%和41.9%,ORR分別為30.6%和28.2%。在不良反應(yīng)方面兩組的耐受性均較好,但除惡心外培美曲塞聯(lián)合順鉑組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于吉西他賓聯(lián)合順鉑組。亞組分析顯示,培美曲塞聯(lián)合順鉑組與吉西他賓聯(lián)合順鉑組相比在腺癌和大細(xì)胞癌中 OS顯著延長(zhǎng),腺癌分別為 12.6個(gè)月和 10.9個(gè)月,大細(xì)胞癌分別為 10.4個(gè)月和6.7個(gè)月。而在鱗狀細(xì)胞癌中結(jié)果相反,兩組的OS分別為9.4個(gè)月和 10.8個(gè)月。鑒于此試驗(yàn)及其亞組分析的結(jié)果,培美曲塞聯(lián)合順鉑被批準(zhǔn)應(yīng)用于非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的一線治療[10]。

2009年ASCO報(bào)道了一項(xiàng)培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)比培美曲塞聯(lián)合卡鉑輔助治療非小細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)。結(jié)果培美曲塞聯(lián)合順鉑及培美曲塞聯(lián)合卡鉑較其他輔助化療方案有更好耐受性。兩組治療 3/4度毒性反應(yīng)發(fā)生率均較低,但有關(guān)療效的結(jié)果尚在觀察中。正在進(jìn)行的ECOG E1505是關(guān)于貝伐單抗加化療進(jìn)行輔助治療的臨床研究,培美曲塞聯(lián)合順鉑是非鱗狀細(xì)胞癌輔助化療的備選方案之一。一項(xiàng)研究培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)比長(zhǎng)春瑞賓聯(lián)合順鉑輔助治療非小細(xì)胞肺癌的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行,預(yù)計(jì) 2013年將得到結(jié)果?？傊?目前關(guān)于培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)在非小細(xì)胞肺癌輔助治療中的應(yīng)用還缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。

最近一項(xiàng)Meta分析顯示,培美曲塞聯(lián)合吉西他賓一線治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌有效且耐受性好。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示了培美曲塞聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性。

2.3 與放療及分子靶向治療聯(lián)合應(yīng)用 Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示培美曲塞加鉑類(lèi)聯(lián)合放療療效顯著,患者耐受性良好。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了培美曲塞加卡鉑聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng),約 1/3患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少,同時(shí)伴有食管炎、惡心嘔吐和疲乏無(wú)力。目前,研究培美曲塞加順鉑聯(lián)合放療序貫培美曲塞鞏固治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT00686959)正在進(jìn)行中。目前培美曲塞聯(lián)合分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的研究主要停留在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,這些試驗(yàn)包括培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗、西妥昔單抗、厄羅替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼等。初步研究結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用有良好耐受性和抗瘤活性,但其臨床應(yīng)用價(jià)值尚需大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)[11]。

3 展望

臨床研究顯示培美曲塞對(duì)于非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的療效明顯好于鱗狀細(xì)胞癌。Ceppi等發(fā)現(xiàn)非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌TS的表達(dá)水平明顯低于鱗狀細(xì)胞癌,TS可作為培美曲塞療效預(yù)測(cè)的分子指標(biāo)之一。Hanauske等[12]研究發(fā)現(xiàn)低水平表達(dá)TS、GARFT、DHFR和MRP4的惡性腫瘤對(duì)培美曲塞更加敏感。分子指標(biāo)與化療敏感性相關(guān)性的研究將進(jìn)一步促進(jìn)個(gè)體化治療的發(fā)展,且將為開(kāi)辟培美曲塞新的治療領(lǐng)域提供依據(jù)。部分臨床前試驗(yàn)顯示不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合可能有相互促進(jìn)的作用機(jī)制,而給藥順序的不同常表現(xiàn)出不同治療效果,此將為未來(lái)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

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