高原缺氧復(fù)合化學(xué)物中毒致急性肺損傷研究進(jìn)展

王 玲

我國高原地區(qū)幅員遼闊，約占國土面積的四分之一,而且大多是邊疆重要戰(zhàn)略地區(qū)，居住在高原地區(qū)人口約為700萬，開展高原軍事毒理學(xué)的研究是十分重要和必要的。低壓低氧是高原地區(qū)特有的大氣環(huán)境，對人體功能影響明顯。人從平原快速進(jìn)入到高原地區(qū)，不僅會出現(xiàn)明顯的癥狀和體征，生理、生化功能也會出現(xiàn)異常。缺少適應(yīng)性訓(xùn)練的人員快速進(jìn)入高海拔地區(qū)時(shí)，還可能出現(xiàn)高原病，如高原肺水腫、高原腦水腫等。在高原環(huán)境下遭受化學(xué)中毒，有機(jī)化學(xué)毒劑進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體將受到“缺氧”和“中毒”兩重因素的打擊，而肺臟是人體最容易遭受這兩種打擊的器官，加之低壓缺氧可以引起肺血管收縮、肺動脈高壓，加重中毒造成的急性肺損傷，致使肺部通氣功能進(jìn)一步下降，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡，以下對此作一綜述。

1 高原低壓缺氧對人體的損害

1.1 高原缺氧的損害 高原氣候與平原有著許多不同特點(diǎn)，即低氣壓、低氧含量、低氣溫和濕度，但最關(guān)鍵的影響因素是低氧。隨著海拔升高，大氣壓下降，其中氧分壓隨之下降，從吸入氣氧分壓（Pi O2）到肺泡氣氧分壓（PA O2）至動脈血氧分壓（Pa O2）均逐步下降，這種從大氣到機(jī)體細(xì)胞線粒體的氧傳送過程是呈瀑布式逐級遞減降低，故也稱“氧瀑布”[1]。在 0 ℃時(shí)，海平面氣壓為 101.1 kPa（1 kPa=7.5 mmHg），空氣氧分壓為21.1 kPa，而在3 000 m以下，可以通過機(jī)體內(nèi)部調(diào)整，多不會出現(xiàn)缺氧狀態(tài)。海拔高度3000 m（大氣壓為70.5 kPa，氧分壓為14.6 kPa）以上時(shí)，部分人可出現(xiàn)機(jī)體各系統(tǒng)機(jī)能紊亂，海拔4000 m高原地區(qū)，大氣壓為61.2 kPa，氧分壓為13.0 kPa（是海平面的61.6%），直接影響氧的供應(yīng)，人體因缺氧而出現(xiàn)各系統(tǒng)的機(jī)能紊亂而呈現(xiàn)相應(yīng)癥狀。

1.2 高原性肺損傷概論 由平原快速進(jìn)入高原或由高原快速進(jìn)入更高海拔地區(qū)，在短期內(nèi)（數(shù)小時(shí)至數(shù)日）發(fā)生的各種臨床癥候群叫急性高原病，分為急性輕型高原?。毙愿咴磻?yīng)）、高原肺水腫和高原腦水腫。急性高原反應(yīng)最為多見，是由于缺氧引起體內(nèi)鈉、水潴留及液體向腦、肺等組織轉(zhuǎn)移，另一方面缺氧引起腦血管擴(kuò)張，腦血流增加，顱內(nèi)壓升高，腦組織受壓迫導(dǎo)致頭痛、惡心等不適癥狀[2]。高原肺水腫（HAPE）的發(fā)病率雖然遠(yuǎn)低于急性高原反應(yīng)，但對機(jī)體的危害大，海拔越高，發(fā)病率越高，超過24 h無好轉(zhuǎn)或加重的HAPE可發(fā)展為高原多臟器功能障礙綜合征，救治不及時(shí)，可在較短的時(shí)間（12 h內(nèi)）發(fā)展至昏迷或死亡[3]。高原肺水腫與一般的急性肺水腫（心源性）相似，臨床表現(xiàn)有：呼吸困難、咳嗽、咳大量白色或粉紅色泡沫痰，聽診示兩肺布滿濕羅音。醫(yī)學(xué)界最早報(bào)道高原肺水腫病例始于1898年，早期學(xué)者將其描述為高原肺炎，病死率高達(dá)20%～30%，1937年Hurtado等人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究后，認(rèn)為高原肺水腫發(fā)生的原因不是感染引起的，而是高原缺氧導(dǎo)致，于是他果斷地應(yīng)用了“高原肺水腫”的名稱，并延續(xù)至今，但是，直到1960年Houston才在雜志上首次報(bào)道高原肺水腫[4]。

1.3 高原性肺水腫的特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制 高原性肺水腫的特點(diǎn)是：①非心源性的肺水腫；②肺動脈高壓；③高蛋白、高滲出性的肺水腫；④吸入高濃度氧氣能明顯降低肺動脈壓，但是常規(guī)肺動脈高壓治療效果不佳。

20世紀(jì)60年代，Hultgren等[5]報(bào)道在秘魯為4例高原肺水腫患者做了心導(dǎo)管檢查，發(fā)現(xiàn)了患者存在肺動脈高壓，而肺毛細(xì)血管楔壓正常，隨后Roy，Penaloza等觀察并總結(jié)了高原肺水腫患者的血流動力學(xué)改變，即患者肺動脈壓明顯升高，吸入高濃度氧氣后壓力顯著下降，而且發(fā)現(xiàn)HAPE是非心源性的肺水腫，因?yàn)榛颊叩淖笮姆繅毫φ6]。后來又有研究發(fā)現(xiàn)，高原低氧引起的肺動脈高壓是由于缺氧影響了肺組織對兒茶酚胺的合成、儲存和釋放有關(guān)，作用于α-受體使肺動脈收縮[7]。也有報(bào)道，肺動脈高壓與缺氧引起肺內(nèi)肥大細(xì)胞數(shù)目增多、顆?；潭仍鰪?qiáng)導(dǎo)致組胺釋放增加有關(guān)，并且酸中毒可以增強(qiáng)缺氧性肺血管收縮反應(yīng)；還有資料表明，缺氧可以導(dǎo)致肺血管平滑肌細(xì)胞膜對鈣離子的通透性增強(qiáng)，Ca2+跨膜內(nèi)流增加，實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均表明鈣離子拮抗劑及鈣通道阻斷劑均能降低HAPE患者的肺動脈高壓，預(yù)防HAPE的發(fā)生[8]。

1986年Schoene等[9，10]首次用纖維支氣管鏡采集高原肺水腫患者支氣管肺泡灌洗液，發(fā)現(xiàn)灌洗液中含有大量的蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞及炎性細(xì)胞，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及補(bǔ)體C3、C4也明顯增高，提示患者肺泡氣血屏障有“漏孔”存在，高原肺水腫是一種高蛋白、高滲出性的肺水腫。1991年，美國學(xué)者West等[11，12]在實(shí)驗(yàn)室模擬了高原肺水腫這一病理生理過程，發(fā)現(xiàn)當(dāng)兔肺毛細(xì)血管壓升至5.3 kPa時(shí)，電鏡顯示毛細(xì)血管內(nèi)皮層斷裂，導(dǎo)致伴有高分子蛋白質(zhì)及血細(xì)胞漏出于肺泡腔內(nèi)，為此，他們認(rèn)為高原肺水腫患者肺毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)嚴(yán)重?fù)p傷，首先是肺動脈高壓的機(jī)械損傷，隨后炎癥反應(yīng)介入，大量的炎性細(xì)胞如嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集及其分泌的炎癥介質(zhì)參與了肺毛細(xì)血管的漏出，最后造成了高蛋白、高滲出性肺水腫的形成[13]。

另外，曾發(fā)生HAPE的人如果再次迅速進(jìn)入高原，其復(fù)發(fā)的機(jī)會高達(dá)60%，這可能和他們低氧通氣反應(yīng)較低有關(guān)，提示存在HAPE易感性人群。HAPE易感者氨氯吡脒敏感的鈉通道有遺傳性改變，從肺泡轉(zhuǎn)運(yùn)鈉、水的能力下降，而且易感人群HLA-DR6和HLA-DQ4抗原水平較高，提示HAPE的易感性可能有免疫遺傳基礎(chǔ)[14]。

2 高原缺氧復(fù)合化學(xué)毒物中毒對機(jī)體的影響

一些有毒化學(xué)物品如光氣、梭曼、氰氫酸等在生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸、使用過程中如果發(fā)生泄漏，可能引發(fā)化學(xué)毒物中毒事故甚至造成災(zāi)害，這些劇毒化學(xué)物質(zhì)甚至可被用作戰(zhàn)爭或恐怖襲擊的武器，從而造成大批戰(zhàn)斗力消減及其他人員傷亡，對國家安全、社會安定造成極大地危害。因此，化學(xué)毒劑傷的防治問題，已引起社會的廣泛重視[15]。高原地區(qū)也存在化學(xué)毒物中毒問題，尤其是我國高原地區(qū)大多是邊疆重要戰(zhàn)略地區(qū)，由平原進(jìn)駐高原的人員遭受化學(xué)武器的襲擊所帶來的危害、傷情特點(diǎn)、防治措施等問題逐漸引起人們的關(guān)注。

2.1 高原缺氧復(fù)合化學(xué)毒物中毒的聯(lián)合損傷效應(yīng) 目前，高原缺氧這方面的文獻(xiàn)報(bào)道已較多，但國內(nèi)外對高原地區(qū)化學(xué)毒物中毒研究較少。急性缺氧和化學(xué)毒物中毒都能夠產(chǎn)生不同程度的損害作用，二者同時(shí)作用會導(dǎo)致明顯的聯(lián)合損傷。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，急性缺氧條件下動物對化學(xué)毒物的敏感性增強(qiáng)。如平原地區(qū)大鼠皮下注射梭曼LD50為91.54 g/kg，模擬4000 m高原為67.4 g/kg，即高原梭曼中毒的毒性高于平原26.4%，提示高原缺氧使梭曼的毒性顯著提高[16]。說明在高原缺氧條件下，毒物的毒性高于平原地區(qū)，主要表現(xiàn)為化學(xué)毒物中毒體征和癥狀的出現(xiàn)時(shí)間提前，中毒程度嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間延長，病情反復(fù)且預(yù)后差[17]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，氰化鈉的LD50值由常氧狀態(tài)下的7.71 mg/kg下降到急性缺氧情況下的5.22 mg/kg[18]。新近的實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，在海拔高度為308 m的實(shí)驗(yàn)室中，小鼠腹腔注射4.5 mg/kg氰化鈉，24 h病死率為27.8%；而在模擬海拔4000 m高度的實(shí)驗(yàn)艙內(nèi)，缺氧48 h小鼠的病死率上升為56.0%[19]。這些結(jié)果均說明，急性缺氧能加重化學(xué)毒物的毒性作用。

2.2 低壓缺氧復(fù)合化學(xué)毒物損傷的毒理作用變化 聯(lián)合效應(yīng)表現(xiàn)為兩種致傷效應(yīng)的相加作用，缺氧加重了毒物對動物的致傷效應(yīng)或中毒使缺氧對動物的損傷效應(yīng)更為嚴(yán)重。實(shí)驗(yàn)研究顯示，動物中毒后可出現(xiàn)明顯的低氧血癥和酸/堿平衡紊亂，復(fù)合缺氧時(shí)，動物血氧含量及血氧飽和度進(jìn)一步降低，酸堿平衡紊亂也更為嚴(yán)重。有機(jī)磷毒劑梭曼是一種軍用毒劑，進(jìn)入機(jī)體后迅速抑制膽堿酯酶（Ach），造成神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的蓄積，后者通過呼吸中樞抑制、支氣管痙攣、呼吸道溢液、呼吸肌麻痹等作用導(dǎo)致呼吸衰竭。據(jù)報(bào)道，平原地區(qū)大鼠梭曼中毒實(shí)驗(yàn)顯示全血和腦組織乙酰膽堿酯酶（AchE）活力均呈明顯抑制，但高原中毒組的抑制程度并未比平原中毒組嚴(yán)重，此結(jié)果提示，高原神經(jīng)毒中毒的毒性增強(qiáng)，臨床癥狀加重，并非毒劑本身的毒力加強(qiáng)，而是由于缺氧因素復(fù)合作用，促使毒劑中毒的臨床表現(xiàn)加重[20]。氰類毒劑是線粒體毒劑，其主要作用機(jī)制是抑制細(xì)胞色素氧化酶活性，造成細(xì)胞呼吸鏈電子傳遞障礙，從而導(dǎo)致氧化磷酸化過程中斷，氧利用障礙，能量產(chǎn)生不足。缺氧條件下氰類毒劑中毒時(shí)，機(jī)體將遭受內(nèi)、外兩種缺氧因素的共同打擊，從而對化學(xué)毒劑的反應(yīng)性增強(qiáng)。光氣是一種吸入性窒息性毒劑，光氣中毒主要引起難治性肺水腫，病死率極高，其活性基團(tuán)是羰基，化學(xué)性質(zhì)非?；顫姡菀着c親核物質(zhì)如組織大分子中的氨基、巰基、羥基等重要功能基團(tuán)發(fā)生?；磻?yīng)，生成鹽酸，從而引起蛋白和脂質(zhì)的破壞，膜結(jié)構(gòu)的不可逆改變，酶和其它細(xì)胞功能的瓦解[21]。同時(shí)，光氣損傷還可以引起脂質(zhì)過氧化，這主要是由于光氣損傷中誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起呼吸爆發(fā)，導(dǎo)致活性氧（ROS）的大量產(chǎn)生[22，23]。高原缺氧復(fù)合光氣中毒將可能加大肺損傷程度，加速、加重肺水腫的形成，如不能積極救治，將帶來危及生命的嚴(yán)重后果。

2.3 高原缺氧復(fù)合化學(xué)毒物中毒急性肺損傷的特點(diǎn) 如前述，高原缺氧引起肺動脈壓升高，導(dǎo)致高滲性肺水腫形成，單純的化學(xué)毒物中毒也會造成不同程度的肺損傷，缺氧復(fù)合中毒者損傷比單純?nèi)毖趸騿渭冎卸菊邍?yán)重，肺水腫發(fā)生率增加，說明高原缺氧復(fù)合毒物中毒肺損傷更大。平原梭曼中毒肺水腫發(fā)生率為2.5%，高原梭曼中毒肺水腫發(fā)生率為36.3%，肺含水量以及肺血管外含水量（PEWV）明顯高于高原缺氧對照組以及平原梭曼中毒組。病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下氰化鈉中毒肺損傷主要表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管通透性增高、肺組織細(xì)胞損傷和表面活性物質(zhì)異常[24]。

采用支氣管肺泡灌流進(jìn)行生化檢測及電鏡等觀察結(jié)果認(rèn)為高原缺氧復(fù)合神經(jīng)毒中毒時(shí)，肺損傷主要表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管通透性增高。肺組織細(xì)胞損傷和表面活性物質(zhì)異常，雙因素所致肺損傷。光氣經(jīng)肺吸入后表現(xiàn)為中毒性肺炎、彌漫性滲出性肺水腫，由于肺部氣體交換功能障礙導(dǎo)致吸入性低氧血癥、肺順應(yīng)性降低，嚴(yán)重者發(fā)展為成人呼吸窘迫綜合征（ARDS），而在高原低壓缺氧的環(huán)境下吸入光氣，肺部將遭受缺氧及光氣中毒雙重打擊，將會明顯加重光氣中毒急性肺損傷的程度。

3 高原缺氧對解毒藥物療效的影響

高原缺氧環(huán)境不僅影響化學(xué)毒劑的毒性作用，而且也影響解毒藥物的療效。例如，有機(jī)磷毒劑中毒急救針對平原常氧環(huán)境下中毒動物療效顯著，但在高原缺氧環(huán)境下療效降低近20%。平原常氧環(huán)境下，4-二甲氨基酚（4-DMAP）可有效對抗氰化鈉中毒，但在高原缺氧環(huán)境下對抗氰化鈉中毒的療效大幅度下降。解毒藥物在缺氧環(huán)境中的使用與其作用原理相關(guān)，例如抗氰藥物4-DMAP，進(jìn)入血液后能促使血紅蛋白形成高鐵血紅蛋白，后者可以競爭性地結(jié)合氰離子，從而發(fā)揮抗氰作用。但是，高鐵血紅蛋白無攜氧功能，血液中高鐵血紅蛋白比例過高時(shí)，必然影響血液對氧的運(yùn)輸功能，導(dǎo)致不良反應(yīng)并影響解毒作用。在急性高原缺氧環(huán)境下，4-DMAP形成高鐵血紅蛋白的能力與平原常氧條件下有一定差異。葉華虎等[25]為急性缺氧家兔肌肉注射4-DMAP，通過比色法研究缺氧時(shí)4-DMAP對高鐵血紅蛋白形成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下生成30%～40%高鐵血紅蛋白所需4-DMAP的劑量為20 mg/kg，僅相當(dāng)于常氧環(huán)境所需劑量的68%～80%，而且在缺氧家兔體內(nèi)，高鐵血紅蛋白維持時(shí)間明顯延長。研究還發(fā)現(xiàn)，為缺氧家兔注射常規(guī)劑量的4-DMAP時(shí)，會出現(xiàn)嚴(yán)重的缺氧表現(xiàn)甚至造成家兔死亡。因高鐵血紅蛋白無攜氧功能，當(dāng)其在血液中濃度增加時(shí)，可能會協(xié)同機(jī)體對缺氧的反應(yīng)性。

綜上所述，有關(guān)高原缺氧和化學(xué)毒劑單一因素對人體的損傷作用及其機(jī)理研究和救治措施文獻(xiàn)報(bào)道很多。有關(guān)高原缺氧復(fù)合化學(xué)毒物中毒對人體造成多方面的損傷，特別是對肺臟等重要器官損傷較為顯著，但文獻(xiàn)報(bào)道不多，對其雙因素所致的損傷的機(jī)理研究更為少見，并且尋找有效抗毒藥和救治措施比單一損傷困難得多，因此高原缺氧環(huán)境下化學(xué)毒物中毒的研究任重而道遠(yuǎn)，需要進(jìn)一步深入研究探索下去。

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