5-氟尿嘧啶緩釋劑植入后局部組織及全身反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究

王 瑞，王智超，劉歆陽(yáng)，韓小勇，曾 輝，王 偉

(1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050011;2復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院;3成安縣人民醫(yī)院)

5-氟尿嘧啶是尿嘧啶類抗代謝藥，可通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶、干擾核苷酸和DNA生物合成抑制腫瘤生長(zhǎng)。2010年2～3月，我們觀察了5-氟尿嘧啶緩釋劑植入對(duì)局部組織及全身反應(yīng)的影響，旨在為5-氟尿嘧啶新型給藥途徑的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 獸用麻醉劑(速眠新Ⅱ注射液)、蘇醒劑(特制蘇醒靈3號(hào)注射液)，5-氟尿嘧啶緩釋劑(中人氟安，先聲中人藥業(yè)有限責(zé)任公司);普通清潔級(jí)實(shí)驗(yàn)兔20只，雌雄不限，均為標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量2.5 kg。

1.2 動(dòng)物分組及處理 將20只兔隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察1、2、3組各5只，均按0.1～0.2 ml/kg肌注速眠新麻醉，待角膜反射消失后進(jìn)行實(shí)驗(yàn):頸部脫毛，常規(guī)消毒后切開游離暴露氣管、食管、頸總動(dòng)靜脈，其后觀察1、2、3組分別于頸部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑45、90、140mg/kg(均按人體用藥推薦劑量推算)［1～3］，逐層縫合、術(shù)畢。對(duì)照組不行特殊處理。

1.3 術(shù)后相關(guān)指標(biāo)觀察 ①進(jìn)食量、活動(dòng)量變化及死亡、切口局部皮瓣壞死情況。②炎癥反應(yīng)情況:根據(jù) 5-氟尿嘧啶釋放規(guī)律［1～3］及手術(shù)后切口的自然愈合過程［4，5］，分別于術(shù)后第 3、15 天由原手術(shù)入路切開組織，先肉眼觀察兩組炎癥反應(yīng)程度，其后行常規(guī)病理學(xué)切片觀察炎癥反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。率的比較行χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 進(jìn)食量、活動(dòng)量變化及死亡、切口局部皮瓣壞死情況 術(shù)后1～3 d四組進(jìn)食量、活動(dòng)量均不同程度減少，其中觀察1、2組及對(duì)照組術(shù)后第4天恢復(fù)至術(shù)前水平，而觀察3組無明顯變化;觀察3組3只、觀察1組2只、觀察2組1只出現(xiàn)切口皮膚感染潰爛;對(duì)照組和觀察2組各死亡1只(20%)，觀察1組無死亡，觀察3組死亡3只(60%)，觀察3組死亡率顯著高于其他三組(P均＜0.05)。

2.2 炎癥反應(yīng)情況 ①肉眼觀察:術(shù)后3 d:各組肉眼均可見氣管旁、食管旁、頸動(dòng)靜脈旁組織明顯充血水腫、滲出，反應(yīng)程度對(duì)照組＜觀察1(或2)組＜觀察3組，且觀察3組可見組織壞死及纖維素粘連。術(shù)后15 d:對(duì)照組創(chuàng)面新鮮，未見明顯水腫、滲出、壞死;觀察1、2組僅見少許滲出表現(xiàn)，未見壞死;觀察3組仍見組織充血水腫，頸動(dòng)靜脈粘連嚴(yán)重，分離困難。②光鏡觀察:術(shù)后3 d:各組均可見炎細(xì)胞浸潤(rùn)、毛細(xì)血管充血、纖維母細(xì)胞增生，其中炎細(xì)胞浸潤(rùn)、毛細(xì)血管充血程度對(duì)照組＜觀察1(或2)組＜觀察3組，纖維母細(xì)胞增生程度則反之;觀察3組尚可見崩解、壞死后融合的炎癥細(xì)胞。術(shù)后15 d:對(duì)照組未見炎細(xì)胞浸潤(rùn)及毛細(xì)血管充血;觀察1、2組炎細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，充血狀態(tài)基本消退;觀察3組炎細(xì)胞浸潤(rùn)仍較明顯，可見增生的纖維母細(xì)胞。

3 討論

5-氟尿嘧啶為主要作用于細(xì)胞S期的常用腫瘤化療藥物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸后發(fā)揮抗瘤作用，全身用藥可有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副作用。5-氟尿嘧啶相對(duì)分子質(zhì)量為130.08 Da，對(duì)組織間隙和細(xì)胞膜穿透力好，與腫瘤組織有一定親和力，一般通過被動(dòng)擴(kuò)散(即按濃度梯度)進(jìn)入細(xì)胞;可在局部形成較高藥物濃度并維持較長(zhǎng)時(shí)間，而外周血濃度極低(＜20 ng/ml);最小有效治療濃度為0.05 μg/ml。本研究中所用植入型5-氟尿嘧啶緩釋劑是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的長(zhǎng)效緩釋植入劑，其活性成分為5-氟尿嘧啶，系將生物組織相容性好的高分子聚合物和藥典收載的常用藥物有機(jī)結(jié)合的新型緩釋植入劑，可同時(shí)改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及給藥途徑，其特點(diǎn)為固體植入劑、膜層控釋、釋藥時(shí)間長(zhǎng)、局部靶點(diǎn)給藥。本藥物經(jīng)局部植入后產(chǎn)生的局部組織濃度約為其最小有效治療濃度的數(shù)倍至千倍［3］，有利于增加細(xì)胞毒作用及克服腫瘤細(xì)胞耐藥性。本實(shí)驗(yàn)顯示，術(shù)后3 d各組均有不同程度進(jìn)食量、活動(dòng)量下降，其中對(duì)照組及觀察1、2組術(shù)后第4天恢復(fù)至術(shù)前水平，而觀察3組無明顯變化?？紤]進(jìn)食量、活動(dòng)量下降可能與手術(shù)所致副損傷有關(guān);在推薦用藥劑量范圍內(nèi)，植入5-氟尿嘧啶緩釋劑對(duì)機(jī)體全身反應(yīng)影響不大。此外，本研究中觀察1、2、3組均出現(xiàn)切口皮膚感染、潰爛;術(shù)后15 d觀察3組死亡率顯著高于其他三組;炎癥反應(yīng)程度對(duì)照組＜觀察1(或2)組＜觀察3組。文獻(xiàn)報(bào)道腹腔內(nèi)應(yīng)用5-氟尿嘧啶植入劑對(duì)大鼠結(jié)腸吻合口愈合影響較小［7］，但本實(shí)驗(yàn)提示過高濃度5-氟尿嘧啶長(zhǎng)時(shí)間聚集可通過細(xì)胞毒作用損傷食管、氣管及周圍正常組織，并進(jìn)而增加局部切口感染風(fēng)險(xiǎn)及死亡率。

綜上所述，推薦劑量5-氟尿嘧啶緩釋劑局部植入安全性較高，但隨劑量加大切口局部感染率增加、炎癥反應(yīng)程度加劇、死亡風(fēng)險(xiǎn)增大。

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