益生菌防治尿路感染的回顧與研究展望

肖可佳，方芳，刁騁

(1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2008級醫(yī)學(xué)英文班，遼寧 沈陽 110034;2.病原生物學(xué)教研室;3.免疫學(xué)教研室)

復(fù)發(fā)性尿路感染 (recurrent urinary tract infection，RUTI)需要一個可替代的，先進(jìn)的醫(yī)療治療方案。目前還沒有足夠有效的方法對抗RUTI。盡管長期口服抗生素被作為一種成功的治療方案，然而隨著細(xì)菌耐藥性的不斷出現(xiàn)，這種治療方法已不再有效。一種有發(fā)展前途的治療方法就是使用活的微生物制劑 (益生菌)，可預(yù)防和治療RUTI。本文就益生菌防治RUTI的療效做一綜述。

1 益生菌的由來

多重耐藥性細(xì)菌是一個重要的難題，例如英國和其他國家分離獲得的艱難梭菌 (Clostridium difficile，C.difficile)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)［1-3］。細(xì)菌耐藥性的誘導(dǎo)與抗生素的濫用有關(guān)。喹諾酮類抗生素在泌尿系感染的頻繁使用可能導(dǎo)致艱難梭菌相關(guān)性腹瀉［4］。流行病學(xué)研究指出替代治療是一種有效的治療方法。替代治療的策略在于:(a)抑制耐藥菌株生長繁殖;(b)恢復(fù)正常菌群平衡;(c)增強(qiáng)人體免疫防御能力。新近一份報告指出益生菌可有效用于治療抗生素相關(guān)性腹瀉，益生菌飲品的問世已成為可能［5］。

2 益生菌概念

人體皮膚和黏膜表面的正常菌群是一個重要生理屏障。非致病菌與致病菌之間的平衡可保證宿主正常菌群的生理防御功能。現(xiàn)已證實，當(dāng)宿主免疫功能低下時，細(xì)菌和表皮細(xì)胞的天然屏障像使用抗生素一樣遭到破壞。為恢復(fù)宿主正常菌群而采取的措施即使用益生菌。益生菌是活的微生物，當(dāng)攝入足夠量時，能維持宿主健康［6］。目前有兩個關(guān)于益生菌的概念。益生菌是一種活性微生物，通過口服或應(yīng)用到長有致病菌的生殖器而恢復(fù)對感染的抵抗力。這個理論在賈第蟲感染模型上及人體微生物群落的研究上也已得到證實［7，8］。已發(fā)現(xiàn)活性微生物的個別菌株對一些有害菌株，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)和艱難梭菌 (C.difficile)有抑制致病菌生長的能力［9-12］。當(dāng)然，益生菌與抗生素之間也存在協(xié)同效應(yīng)［13］。對于益生菌另一具有爭議的理論基于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)［14］。活性微生物可影響免疫球蛋白的產(chǎn)生，從而改變?nèi)梭w免疫防御機(jī)制，同時也對致病菌產(chǎn)生一個特殊的免疫應(yīng)答［12］。

3 益生菌現(xiàn)代功效

3.1 益生菌的使用是安全的 根據(jù)倫敦中央衛(wèi)生試驗室 (現(xiàn)為衛(wèi)生保護(hù)預(yù)防感染中心)，益生菌可被視為安全的［15］。流行病學(xué)研究證實，芬蘭全國范圍使用益生菌，使菌血癥不再增加［16］。同時，還特別指出，對于每一個使用益生菌的患者可能出現(xiàn)的突發(fā)事件做到有所準(zhǔn)備以保證其生命安全。Trautner等［17］在關(guān)于大腸桿菌HU2117覆蓋導(dǎo)尿管的報告上指出“對于一個免疫功能低下的患者來說，無任何一種活性微生物可以百分之百無致病性。”

3.2 益生菌的廣泛應(yīng)用 益生菌可以增強(qiáng)和保持腸道的自然平衡。益生菌已作為非處方藥品廣泛應(yīng)用，包括酸奶和益生菌飲品。其地位僅類似于中草藥。目前，非處方益生菌被視為食品補(bǔ)充劑。這些類型的益生菌與臨床試驗所應(yīng)用的益生菌制劑相比活性微生物含量低。益生菌作為多種慢性病的補(bǔ)充治療方法。在許多情況下，益生菌已在少數(shù)患者身上試驗證明它安全、高效。在芬蘭、瑞典、丹麥、德國和捷克共和國，益生菌已在數(shù)千成人和嬰幼兒身上進(jìn)行了超過20年的觀察研究［18，19］。自1935年，益生菌發(fā)酵的飲品在日本已經(jīng)銷售［20］。把微生物應(yīng)用于醫(yī)療的想法應(yīng)經(jīng)存在很多年了。試驗室研究和臨床試驗中，適當(dāng)適量的使用微生物，可顯示良好的醫(yī)療效果。

3.3 替代策略研究的經(jīng)濟(jì)因素 尿路感染可被看作是一種最常見的社區(qū)獲得性、醫(yī)院獲得性、反復(fù)發(fā)作性的感染類型。在美國，每年用在尿路感染醫(yī)療保健上的費用高達(dá)1.6億美元［21］。益生菌是一個潛在的，廉價的替代品，可避免由醫(yī)源性感染造成的巨額損失［22］。對于女性尤其是許多特殊疾病的患者來說，脊髓受傷、神經(jīng)性膀胱以及長期導(dǎo)尿的患者都存在著尿路感染問題，且對抗生素產(chǎn)生耐藥性，迫切需要一種可替代抗生素的預(yù)防性、經(jīng)濟(jì)性治療劑。

4 益生菌試驗療效

4.1 益生菌在除尿路感染外其他疾病上的試驗益生菌的調(diào)查和試驗涵蓋了多種疾病，包括齲齒、扁桃體炎的預(yù)防和治療［23，24］;某些腸道疾病如急慢性腹瀉、腸道易激綜合癥、幽門螺桿菌感染，以及與藥物相關(guān)的免疫力低下患者的腹瀉［13］。但迄今為止，還沒有足夠數(shù)據(jù)支持垂?；颊呒爸匾中g(shù)使用益生菌療法。抗生素相關(guān)性艱難梭菌陽性腹瀉對所有醫(yī)學(xué)?？苼碚f是一個共同的難題，它同樣適用于泌尿科。因此，泌尿科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，不僅僅是特定的乳酸菌臨床制劑，某些市售益生菌制劑如益生菌飲品也可以有效的預(yù)防和治療這類腹瀉［5］。根據(jù)這些試驗，益生菌可被明確用于急慢性腹瀉?？上驳氖牵谇傲邢侔┗颊叨喾N療法中，益生菌在防止輻射引起的腹瀉方面卓有成效［25］。

4.2 益生菌在尿路感染上的試驗

4.2.1 膀胱灌注益生菌試驗 Darouiche等在神經(jīng)性膀胱障礙患者身上進(jìn)行了益生菌試用試驗。對患者進(jìn)行膀胱良性大腸桿菌灌注術(shù)后，他們發(fā)現(xiàn)，在大腸桿菌聚集處，尿路感染率明顯降低。在同一組進(jìn)行導(dǎo)尿管涂有益生菌和導(dǎo)尿管涂有抑菌劑的對照試驗。12名患有神經(jīng)性膀胱障礙的成年人導(dǎo)尿管涂有大腸桿菌HU2117，進(jìn)行為期28d的導(dǎo)尿，用這種方法，出現(xiàn)尿路感染癥候的比率由原先的每100個患者日平均2.72例減小為0.15例［9］。在女性，已對9位女性進(jìn)行了乳酸桿菌陰道栓劑試用。結(jié)果顯示，大腸桿菌培養(yǎng)陽性結(jié)果從 (5.0±1.60)減少到 (1.3±1.2)，在12個月以上的周期，P＜0.0007［26］。研究未報告任何嚴(yán)重副作用，但建議，嚴(yán)重免疫功能低下者必須謹(jǐn)慎使用。

4.2.2 口服益生菌試驗 目前，在荷蘭，口服益生菌仍在試驗階段 (NAPRUTI trial)，即試用口服益生菌不同菌株。在這樣一個在多個醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的雙盲試驗中，280個尿路感染的絕經(jīng)婦女隨機(jī)接受口服益生菌療法或標(biāo)準(zhǔn)抗生素的使用療法?；颊呓邮艹^15個月的治療。另一個在美國的試驗調(diào)查了局部單一菌株卷曲乳桿菌 (Lactobacillus crispatus)益生菌的使用。這一單一試驗僅僅調(diào)查了女性在絕經(jīng)前期的普通的尿路感染。100位女性患者進(jìn)行為期9個月的安慰劑或局部乳酸桿菌陰道膠囊治療。并不進(jìn)行絕經(jīng)前期與絕經(jīng)后期益生菌試驗的對照。此外，益生菌并不被期望可完全根除感染，但可降低發(fā)生率，防止細(xì)菌耐藥性的發(fā)生。在這里，試驗設(shè)計不包括在尿路感染嚴(yán)重到何種程度需額外進(jìn)行益生菌治療，以及使用的注意事項。

4.2.3 益生菌試驗用于膀胱癌治療 Hoesl和Altwein最近評估了益生菌療法對膀胱癌的影響［20］。除了卡介苗可作為膀胱癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)，事實上，泌尿科醫(yī)生在臨床上已經(jīng)使用了很長一段時間的微生物療法。因此，將其他微生物試驗應(yīng)用于泌尿道疾病看起來非常合理。2002年，Ohashi等進(jìn)行了病例對照研究，即180位患者攝入一定量乳酸桿菌，以期這些微生物可阻止膀胱癌的惡化［27］。Hoesl和 Altwein及許多人都表示，相對于很多化療制劑，益生菌廉價，無毒，成為預(yù)防和治療癌癥的最理想制劑。

4.3 益生菌試驗價值 益生菌被視為臨床研發(fā)的最強(qiáng)大的、可用來預(yù)防和治療慢性感染的替代品。鑒于患者的巨大負(fù)擔(dān)以及由尿路感染引起的科學(xué)和經(jīng)濟(jì)方面的問題，益生菌的調(diào)查研究在患者利益和臨床研究方面具有潛在的、至關(guān)重要的價值?；钚晕⑸镌囼灪团R床研究開辟了一個重大的伴有大量的調(diào)查和試驗的研究領(lǐng)域。幾乎沒有人了解人與正常菌群之間復(fù)雜的相互作用。從進(jìn)化的角度來看，活性微生物為人體提供了消化和免疫調(diào)節(jié)方面的重要功能。事實上人體不必非得開發(fā)這類功能，可以利用這些微生物菌體的代謝功能來調(diào)制我們自身生理機(jī)能［28］。人體內(nèi)生長繁殖的菌體約重1～2kg，它和肝臟具有同等重要的代謝功能。因為作為益生菌的活性菌落往往與人體內(nèi)正常菌落隔離開來，特定益生菌試驗將有助于闡明這些細(xì)菌在人體生態(tài)系統(tǒng)的功能。從益生菌臨床試驗獲取的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗可直接應(yīng)用于實驗室研究并有助于臨床醫(yī)生今后的臨床學(xué)習(xí)。

人類對抗生素的負(fù)面影響一直有所忽略。益生菌試驗的科學(xué)價值不僅可調(diào)查其在復(fù)發(fā)性感染的潛在用途，而且還遏制和治療其本身抗微生物化學(xué)療法的副作用。泌尿系統(tǒng)治療的主要目的在于防止尿路感染復(fù)發(fā)。對來源于人體內(nèi)的活性微生物的調(diào)查將會促進(jìn)尿路感染療法進(jìn)入預(yù)防醫(yī)學(xué)的新領(lǐng)域。

5 小結(jié)

迄今為止，還沒有足夠的數(shù)據(jù)支持益生菌在泌尿疾病如尿路感染，膀胱癌作為常規(guī)療法。但益生菌可替代或輔助性治療許多疾病。益生菌發(fā)酵法已應(yīng)用于許多產(chǎn)品，且沒有發(fā)現(xiàn)大的安全問題。因此，很可能在臨床試驗中僅僅針對性的使用某些微生物。益生菌大多來自于人體腸道菌落，是一個人類知之甚少的代謝器官。益生菌試驗將有助于人們了解這個代謝器官，并用它來替代傳統(tǒng)的抗菌化療。益生菌有潛力進(jìn)一步預(yù)防和治療尿路感染。益生菌也有可能阻止癌癥的惡化和擴(kuò)散。

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