調(diào)節(jié)性樹突細胞與免疫負向調(diào)控*

王文文 劉煥星

(1.泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271000； 2.泰山醫(yī)學院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)是具有最強抗原提呈功能的專職抗原提呈細胞(antigen-presenting cell，APC)，由于它能高水平表達MHCⅡ類分子且高效率提呈抗原，有強大的激活CD8+、CTL及CD4+T輔助細胞的能力，被認為是機體免疫應(yīng)答的主要啟動者，在免疫應(yīng)答的誘導中發(fā)揮主導作用。近年來，隨著對DC異質(zhì)性的深入研究，DC在激活免疫應(yīng)答的同時也可負向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強度，誘導免疫耐受這一特性逐漸引起人們重視。DC的異質(zhì)性主要表現(xiàn)在其來源、表型和成熟狀態(tài)的多樣性，由此人們提出了調(diào)節(jié)性DC(regulatory DC，DCreg)的概念，DCreg具有負向免疫調(diào)節(jié)功能，在體內(nèi)外誘導T細胞的低反應(yīng)性，并誘導調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell ，Treg)的產(chǎn)生，參與免疫耐受的形成，并由此衍生出多種疾病如腫瘤、器官移植等的生物治療方案應(yīng)用臨床治療。

1 調(diào)節(jié)性DC的概述

1.1 調(diào)節(jié)性DCs與 DCs

DC起源于骨髓CD34+細胞，其數(shù)量不及外周血白細胞數(shù)量的1%，卻發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型大腦中分離出大量表型為CD11b+CD11c+DCs，能促進調(diào)節(jié)性T細胞的增殖，抑制免疫應(yīng)答[1]，突破了人們認為腦中沒有DC分布的觀點，使DC的分布范圍擴展到了全身。體內(nèi)DC主要分為髓系DC(myeboid-drived DC，DC1)和淋巴系DC(lymphoid-related DC，DC2)兩大類。DC1、DC2的前體細胞經(jīng)外周血，再分布到全身各組織，經(jīng)歷前體DC、非成熟DC、成熟DC的三個過程。DC作為體內(nèi)專職抗原提呈細胞，其抗原遞呈功能與其表面的MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、共刺激分子及粘附分子的表達密切相關(guān)。MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類分子能與抗原肽結(jié)合，把抗原和免疫復合物分別遞呈給CD8+、CD4+T淋巴細胞。調(diào)節(jié)性DCs是一群異質(zhì)性的細胞群體，是具有免疫負向調(diào)節(jié)功能的DCs的總稱，其表面標志具有多樣性。研究[2]發(fā)現(xiàn)小鼠的調(diào)節(jié)性DCs高表達DCs的特異性標記CD11c及主要組織相容性復合體(major histocom-patibility complex，MHC)分子，低表達共刺激分子CD40、CD80、CD86。曹雪濤等[3]研究發(fā)現(xiàn)脾臟內(nèi)皮細胞可以在某些因子作用下誘導脾臟成熟DC分化發(fā)育為一種表型為CD11cloCD11bhiMHC-Ⅱlow的新型調(diào)節(jié)性DC，可以通過分泌NO阻止T細胞反應(yīng)，并且在體內(nèi)找到了對應(yīng)一群細胞，在受到LPS刺激后分泌NO與IL-10等抑制性因子，此外肝臟基質(zhì)細胞能使CD117+Lin-HSCs分化發(fā)育為CD11cloCD11bhiMHC-Ⅱlo的調(diào)節(jié)性DC[4]。說明了既往被認為終末分化狀態(tài)的成熟性DC可被誘導為具有抑制T細胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)性DC。Wong等[5]研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性DCs表達低水平的CD11c和高水平的CD45RB，這些調(diào)節(jié)性CD11clowCD45RBhiDCs在瘧原蟲感染后上調(diào)CD11c的表達，阻止T細胞反應(yīng)?？梢娬{(diào)節(jié)性DC在控制免疫反應(yīng)強度、維持機體穩(wěn)態(tài)方面與DCs相比具有調(diào)和作用。

1.2 調(diào)節(jié)性DCs來源

體內(nèi)DCs的含量極微，不能滿足臨床研究應(yīng)用。如何體外擴增DCs并維持其處于負向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的功能狀態(tài)成為其應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵。目前文獻報道關(guān)于調(diào)節(jié)性DCs的來源主要有以下幾種方式：(1)體外應(yīng)用細胞因子生物制劑。研究發(fā)現(xiàn)GM-CSF、IL-4、TGF-β等因子均可刺激DCreg產(chǎn)生。(2)應(yīng)用化學藥物誘導DC向DCreg轉(zhuǎn)化或誘導DC產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)的作用。核因子κB被認為是DCs發(fā)育成熟的關(guān)鍵性調(diào)控基因，藥物包括阿司匹林、維生素D3代謝產(chǎn)物1，25羥化維生素D3和它的類似物，葡糖胺、免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、雷帕霉素、脫氧精胍菌素和麥考酚嗎乙酯等)均可抑制核因子κB，誘導出具有未成熟DCs表型的調(diào)節(jié)性DCs[6]。(3)不成熟DC轉(zhuǎn)化為DCreg，肺臟基質(zhì)細胞可誘導C57BL/6L來源的HSCs分化發(fā)育為一種表型特殊的調(diào)節(jié)性DC，從而誘導T細胞的低反應(yīng)性。(4)通過凋亡細胞或CD8+CD28-抑制性T(CD8+CD28-T)細胞誘導DCreg生成[7]。干擾素-γ(IFN-γ)可上調(diào)DC表面吲哚胺2，3雙加氧酶( indoleamine 2，3 dioxygenase，IDO)表達[8]，并通過CD8+CD28-T細胞的刺激作用促進DC表面免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物( ILT3，ILT4)表達，以降低DC活化T細胞的能力，加強DC調(diào)節(jié)免疫耐受作用。(5)寡聚脫氧核苷酸(CpG)刺激或人白細胞G抗原介導生成DCreg。Bonham等[9]應(yīng)用核因子κB寡聚脫氧核苷酸誘騙劑和聯(lián)合使用腺病毒載體編碼細胞毒T細胞相關(guān)抗原，使未成熟骨髓源性的DCs分泌潛在的阻滯共刺激分子的細胞因子。(6)神經(jīng)肽(血管活性腸肽、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽)刺激誘導DCreg產(chǎn)生，Chorny等[10]利用DCs與血管活性腸肽共培養(yǎng)證實血管活性腸肽能非常有效的誘導調(diào)節(jié)性DCs的產(chǎn)生。上述刺激方式皆可降低DC的成熟度，減少DC細胞因子的分泌，減弱DC對T細胞的活化。也有報道[12]經(jīng)脂多糖(LPS)刺激的成熟DC可引起Th2型反應(yīng)從而降低實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎的炎癥反應(yīng)(EAE)。

2 DCreg 誘導免疫負向調(diào)節(jié)的作用與效應(yīng)機制

2.1 DCreg分泌具有負向調(diào)節(jié)免疫的細胞因子

(1)IL-10(細胞因子合成抑制因子)。IL-10是一種非常重要的與DCreg功能密切相關(guān)的細胞因子，它與DC的分化、成熟、免疫調(diào)控功能密切相關(guān)。IL-10是DC的自分泌細胞因子，不同DC亞群分泌IL-10能力不同。IL-10對DC的抑制效應(yīng)體現(xiàn)在減少MHC-Ⅱ類分子、共刺激分子及細胞粘附分子的產(chǎn)生。能減少炎性細胞因子及IL-12的合成[13]，進而抑制T細胞增殖，產(chǎn)生IL-2及IFN-γ。此外，IL-10可有力地抑制活化的單核/巨噬細胞產(chǎn)生IL-1、TNF-α等致炎細胞因子及與免疫炎癥細胞募集有關(guān)的趨化因子如MCPI、L28、IP-10等，還誘導天然抗炎分子如IL-lra的產(chǎn)生。(2)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)。TGF-β是一組調(diào)節(jié)細胞生長和分化的蛋白質(zhì)，機體多種細胞均可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β，其主要生物學活性有抑制細胞增殖、對細胞表型的調(diào)節(jié)、抑制淋巴細胞的分化、抑制細胞因子產(chǎn)生等。TGF-β和IL-10一樣，都屬于強免疫抑制因子。有研究者發(fā)現(xiàn)TGF-β誘導后，DC表面協(xié)同刺激分子、MHC類分子表達下降，并明顯抑制了混合淋巴細胞反應(yīng)中同種異體T細胞增殖，說明TGF-β可以降低DC的成熟狀態(tài)，進一步抑制T細胞活化、增殖。(3)一氧化氮(NO)。Sistiama等[14]在實驗中發(fā)現(xiàn)，DC在暴露于自身循環(huán)蛋白、血清蛋白時，可表達高水平的誘導型一氧化氮合酶，從而促進NO的生成。NO作為一類重要的細胞信號分子，能激活初始T細胞，但抑制T細胞的增殖。(4)吲哚胺2，3-雙加氧酶( indoleamine-2，3-dioxyge-nase，IDO)，許多細胞內(nèi)都有IDO表達，如DC、B細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞等。IDO在體內(nèi)作用于色氨酸,是其代謝的限速酶，而色氨酸是T細胞尤其是抗原活化的T細胞增殖所必需的氨基酸，色氨酸的耗竭及其代謝產(chǎn)物的表達有利于抑制T細胞的增殖和活化[15]。Fogel-Petrovic等[16]研究證明調(diào)節(jié)性DCs可以表達環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2，并能自發(fā)合成地諾前列酮，介導免疫耐受。

2.2 DCreg與Treg相互作用

(1)DCreg誘導Treg生成 。Treg是一類在體內(nèi)、體外對免疫具有調(diào)節(jié)(或限制)作用的T細胞?？乖禺愋訲細胞在DC的作用下最終分化成為輔助性T(Th)細胞1、Th2或Treg。Treg可分為CD4+CD25+Treg、Tr1和Th3等多種亞型。Treg特異性抑制CD4+和CD8+T細胞的活化和增殖，能夠不表達或表達極低水平的增殖能力和細胞因子，并且通過非抗原特異性方式明顯抑制效應(yīng)性T細胞的增殖以達到免疫的負向調(diào)節(jié)作用，從而阻止自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。iDC能通過誘導抗原特異性CD4+和CD8+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的形成抑制抗原特異性T細胞的增殖及活化，表達低水平MHC分子及共刺激分子的調(diào)節(jié)性DCs亞群，能為Treg提供適宜的刺激信號，例如Moseman等[17]報道寡聚脫氧核苷酸CpG基序可通過Toll樣受體9信號識別通路有效激活pDCs，從而刺激naiveCD4+CD25-T細胞分化成Treg。DCreg可以分泌白細胞介素-10(IL-10)影響B(tài)細胞或者T細胞，引發(fā)免疫耐受。調(diào)節(jié)性T細胞與調(diào)節(jié)性DC均能分泌IL-10，因此具有彼此促進分化的作用，加強了DCreg的免疫調(diào)節(jié)/耐受作用，與此同時與Treg直接接觸的DC不再刺激T細胞增殖，而是通過鏈式反應(yīng)誘導更多的Treg。不過另有研究表明CD4+CD25+Treg可抑制mDC誘導的Th1型應(yīng)答，且與DC分泌的IL-10無關(guān)。(2)調(diào)節(jié)性T細胞對DC的作用。Treg也能通過DC發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，Treg能通過共刺激分子作用于DC，使DC高表達IDO；Treg能誘導DC產(chǎn)生TGF-β，從而抑制效應(yīng)T細胞的激活。nTreg可通過抑制DC的成熟來維持免疫耐受或免疫平衡，nTreg在DC周圍大量增殖，通過LFA-1(淋巴功能相關(guān)抗原-1)和CTLA-4依賴的方式，下調(diào)CD80/CD86的表達，抑制DC激活效應(yīng)性T細胞進而產(chǎn)生免疫耐受。DC與調(diào)節(jié)性T細胞接觸后能升高具有免疫調(diào)節(jié)功能的DC上共刺激分子的表達，而這種DC反過來能誘導CD4+T細胞的無反應(yīng)，從而建立一個限制性的反饋環(huán)，發(fā)揮免疫耐受作用。

3 DCreg在臨床應(yīng)用

3.1 DCreg與器官移植排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病的關(guān)系

DCreg具有下調(diào)免疫強度誘導免疫耐受的作用，因此DCreg完全可以成為減輕自身免疫性疾病與器官移植免疫排斥反應(yīng)的治療策略。在小鼠心臟移植前給予供者來源凋亡白細胞而不采用免疫抑制劑的情況下，能顯著延長移植心臟的存活時間，并且能抑制同種異體特異性轉(zhuǎn)基因CD4+T細胞激活、增殖進而被清除[18]。在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)下，以DCs作為靶向目標輸注供者來源凋亡白細胞，可能能在活體內(nèi)選擇性產(chǎn)生調(diào)節(jié)性DCs而作為移植中的一種細胞治療方案，但必須獲取供者白細胞并在機體穩(wěn)態(tài)下于移植前幾天注入，該方案在活體器官移植中是可以應(yīng)用的。在角膜移植耐受中利用imDCs能表達抑制T細胞生長或誘導T細胞凋亡的分子(如NO，F(xiàn)asL等)，可誘導移植物高表達FasL形成免疫耐受而延長移植物的存活期。imDC介導T細胞克隆清除角膜內(nèi)皮和上皮細胞表面表達Fas，使進入角膜內(nèi)的活化的T細胞凋亡，而角膜細胞本身免于殺傷。在變異性哮喘的發(fā)病過程中，CCR7表達上調(diào)可作為一種DC免疫負向調(diào)節(jié)機制，Runx3(一種抑制CCR7表達的轉(zhuǎn)化因子)缺陷小鼠在缺少外源性刺激情況下可形成哮喘樣疾病。研究表明病毒感染的漿細胞DC能產(chǎn)生IL-10-Treg，同時能產(chǎn)生吲哚胺-2，3雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)使色氨酸水平升高，T細胞被清除，漿細胞樣DC對T細胞的調(diào)節(jié)作用已在哮喘小鼠模型中得到證實，漿細胞樣DC缺失能導致哮喘癥狀惡化和產(chǎn)生這些癥狀的細胞增加[19]。

3.2 DCreg與感染性疾病的關(guān)系

在感染性疾病過程中，一些慢性病毒感染持續(xù)刺激未成熟DC可導致機體對病原體產(chǎn)生耐受和免疫逃避。感染紅細胞的瘧原蟲能夠結(jié)合到DCs的清道夫受體CD36阻止LPS誘導的人單核細胞源的DCs的成熟和活化初始T細胞的能力。研究[20]發(fā)現(xiàn)，在盲腸結(jié)扎穿孔(CLP)所致膿毒癥小鼠模型的腹腔或靜脈注射經(jīng)C57BL/6小鼠骨髓細胞誘導分化出的CD11clowCD45RBhighDC進行干預，可迅速控制小鼠膿毒癥，降低其死亡率。CD11c+CD11b+DC在炎性腸病中能產(chǎn)生IL-23，IL-23在結(jié)腸炎癥小鼠模型中的腸道炎癥中起主導作用。成熟DC產(chǎn)生的活性氧能導致結(jié)腸黏膜的損傷、炎癥及上皮細胞通透性增加，補充活化的DC至固有層可以加重局部的炎癥反應(yīng)。COPD患者中吸煙者與不吸煙者氣道DC數(shù)目沒有差異，卻比正常人氣道中的DC明顯增多，可以認為COPD患者氣道DC數(shù)目升高可能與肺部感染對DC在肺部的遷徙有一定影響有關(guān)。通過DC在正常組織與COPD小鼠或患者肺組織中分布對比，考慮DC可能啟動自身免疫系統(tǒng)，參與了COPD的發(fā)病過程。

3.3 DCreg與腫瘤

腫瘤微環(huán)境中存在著抑制性細胞因子如：血管內(nèi)皮生長因子、地諾前列酮、TGF-β、粒系、IL-10等，可誘導調(diào)節(jié)性DCs的生成，抑制DCs的抗原遞呈能力和激活T細胞的能力，從而使腫瘤組織產(chǎn)生免疫逃逸。頭頸鱗狀皮膚癌腫瘤和基質(zhì)細胞分泌大量VEGF-A，具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人血漿VEGF-A水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人。應(yīng)用腫瘤上清或VEGF-A孵育DCs，可以上調(diào)其表達B7-H1，B7-H1并誘導IL-10的產(chǎn)生，使DCs再分化成未成熟DCs，失去對異源基因T細胞的促增殖作用，同時可以促進T細胞表達CD25、CTLA-4，并分泌TGF-β和IL-10，加快效應(yīng)T細胞的凋亡[21]。進展期的腫瘤壞死組織分泌大量的IL-10，從進展期黑色素瘤組織分離到的DCs表型分析顯示低表達CD86和CD83，而且對異源基因T細胞的增殖活化能力下降。成熟DC比未成熟DC的抗腫瘤免疫功能強，前者能抵抗腫瘤來源的抑制因子IL-10、TGF-β并激活T細胞，被激活的淋巴細胞具有腫瘤抗原特異性細胞毒作用。因此，可以利用體外發(fā)育完善的成熟DC激活免疫應(yīng)答克服腫瘤逃逸，達到根治腫瘤的目標。

3.4 DC與疫苗設(shè)計的研究

以DC做為疫苗設(shè)計的靶點已經(jīng)人們的廣泛關(guān)注。動物腫瘤模型研究中，體外用腫瘤特異性T細胞表位肽致敏的樹突狀細胞疫苗接種動物后，能產(chǎn)生保護性的抗腫瘤T細胞介導的免疫，并可使腫瘤消退。大量的動物實驗資料顯示：樹突狀細胞腫瘤疫苗對腦膠質(zhì)瘤有顯著療效，Saskia等在已患有C3腦膠質(zhì)瘤的小鼠注入樹突狀細胞腫瘤疫苗，67%的小鼠都獲得長期生存(90 d)，而對照組不超過41 d。研究結(jié)果表明，腦組織中的一些細胞如小膠質(zhì)細胞、星形細胞等，在某些條件下可轉(zhuǎn)化為樹突狀細胞，并發(fā)揮樹突狀細胞的功能。研究結(jié)果還顯示由腫瘤細胞或腫瘤提取物、多肽等致敏的樹突狀細胞,回輸體內(nèi)之后，可引起體內(nèi)腫瘤的消退，這種方法不需進行尋找和分離特異性抗原，致敏的效率較高，方法也較簡單，易于操作。經(jīng)HBsAg沖擊樹突狀細胞制備的HBsAg-DC疫苗，明顯促進反映DC成熟程度的表面共刺激分子CD40、CD80的表達，在異體T淋巴細胞增殖反應(yīng)中能夠誘導出很強的增殖應(yīng)答反應(yīng)，大大降低了乙肝肝移植術(shù)后HBV的再感染率。

4 展 望

DC作為最強大的抗原提呈細胞在免疫應(yīng)答中具有誘導免疫耐受與負向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的雙重作用，隨著其機制的研究在不斷深入，臨床應(yīng)用也日趨廣泛。調(diào)節(jié)性DC作為DC的一種新亞群，與調(diào)節(jié)性T細胞的相互作用也引起了極大的關(guān)注，它們的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)都是由多種膜功能分子和分泌不同細胞因子的功能亞群共同擔負，其功能亞群的紊亂可能與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。經(jīng)不同誘導條件體外可獲得相應(yīng)的亞群細胞，這些亞群細胞具有潛在的臨床應(yīng)用前景。目前，對于體內(nèi)調(diào)節(jié)性DCs這一異質(zhì)性群體來源和功能上的多樣性有了越來越多的發(fā)現(xiàn)，而且體外誘導調(diào)節(jié)性DCs生成的新方法不斷被建立，這些都提示調(diào)節(jié)性DCs在免疫反應(yīng)中具有重要作用。調(diào)節(jié)性DCs因為在一些病原微生物持久感染以及腫瘤逃避免疫監(jiān)視等病理過程中發(fā)揮不利的作用，以及對于自身免疫性疾病和器官移植耐受可能的治療價值，使得對于調(diào)節(jié)性DCs的研究具有重要的現(xiàn)實臨床意義。

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