淺析中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

段立爽，趙志勇，楊 文

中藥制劑是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，以中藥材為原料藥，按一定的處方和工藝加工制成的用于防病、治病的藥品［1］。由于中藥制劑的特殊性，我國(guó)目前中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠完善，還不能成為直接評(píng)價(jià)療效的標(biāo)準(zhǔn)，只能作為判定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的尺度和依據(jù)。為了保證人們的用藥安全，保證中藥制劑的療效，進(jìn)一步提高中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，全面控制中藥制劑的質(zhì)量具有重要意義。

1 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀及存在問題

目前，我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在很大程度上是參照化學(xué)藥的質(zhì)量模式建立的，即通過測(cè)定某一"指標(biāo)成分"、"有效成分"或"活性成分"建立相應(yīng)的定性、定量標(biāo)準(zhǔn)來控制中藥制劑的質(zhì)量［2］。雖然中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已由過去的依靠性狀、感官、經(jīng)驗(yàn)判斷進(jìn)入到依靠現(xiàn)代量化分析進(jìn)行定性、定量的科學(xué)控制階段，但由于中藥完全不同于化學(xué)藥，其組成多為復(fù)方，成分復(fù)雜，具有多方面的生理活性，僅以單個(gè)成分來標(biāo)化和控制中藥質(zhì)量，不太全面，也不具有標(biāo)識(shí)中藥的作用［3-4］。因此，現(xiàn)階段的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在控制中藥質(zhì)量方面存在一些問題。

1.1 缺少量化指標(biāo) 不論是藥典還是部頒標(biāo)準(zhǔn)，中藥標(biāo)準(zhǔn)中多以定性為主，主要為理化鑒別、薄層鑒別，而定量分析只占少數(shù)。這樣就會(huì)給商家?guī)砜沙酥畽C(jī)，不按規(guī)定處方投料，少投料甚至不投料。收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第十八冊(cè)中的腦血栓片，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)牛黃的檢查中只有定性鑒別，并無含量測(cè)定。牛黃是貴重藥材，在生產(chǎn)過程中，有些人通過少投料方式來降低成本，獲取經(jīng)濟(jì)利益。雖然在藥品監(jiān)督檢驗(yàn)工作中，此種腦血栓片符合了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，但是應(yīng)用于臨床，療效勢(shì)必要大大降低。收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第十九冊(cè)中的陳香胃片，陳皮、木香為該藥的主要藥效成分，但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中絲毫看不到二者的蹤影，即使廠家不投料，其產(chǎn)品質(zhì)量也一樣能夠符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。這樣的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于監(jiān)督檢驗(yàn)工作也就失去了意義。

1.2 偏重單一成分的分析 用單一成分來標(biāo)化和控制中藥質(zhì)量，控制的只是中藥的某個(gè)成分，而不是中藥本身。如果在藥品生產(chǎn)過程中，藥材質(zhì)量不符合藥用要求，又要滿足成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量要求時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)在該產(chǎn)品中添加化學(xué)對(duì)照品的現(xiàn)象?；瘜W(xué)對(duì)照品的添加改變了原有的藥效組分，其療效也就發(fā)生變化，給人們用藥帶來了不安全或無效性因素。如六味地黃丸，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用化學(xué)對(duì)照品熊果酸對(duì)山茱萸進(jìn)行定性、定量鑒別。然而熊果酸不是山茱萸的專屬性成分，山楂中就含有較高含量的熊果酸，若以山楂替代山茱萸投料，同樣也可以鑒別出熊果酸，含量也能達(dá)到要求，但是其療效卻不能得到保證。

1.3 測(cè)定品種不夠全面 在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控中，重金屬和農(nóng)藥殘留的限度測(cè)定品種過少，很多藥材和中成藥出口時(shí)，都是由于重金屬和農(nóng)藥殘留不合格而被拒絕。

2 中藥制劑質(zhì)量問題原因淺析

2.1 中藥成分復(fù)雜，有效成分難以確定 中藥制劑多為復(fù)方，僅有極少部分是單方。有些處方由幾十味甚至幾百味中藥組成，如部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的“大活絡(luò)丸”由48味中藥組成;“參茸衛(wèi)生丸”由51味中藥組成;“跌打萬花油”由86味中藥組成。單味藥本身就是多種成分的復(fù)合體，這些中藥復(fù)方所含化學(xué)成分就更為復(fù)雜，有些成分之間相互影響，相互作用，導(dǎo)致一些化學(xué)成分含量發(fā)生變化，甚至有新化學(xué)成分生成?；瘜W(xué)成分的不確定因素，給中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)增加了難度。中藥的有效成分是中藥發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，要使藥物發(fā)揮最好的療效，必須對(duì)藥物所含化學(xué)成分或有效部位的藥理作用有清楚了解。但是由于中藥成分復(fù)雜，再加上受中醫(yī)理論的影響，在中藥藥理學(xué)研究中，很多動(dòng)物模型無法建立，致使很多情況下無法通過藥理學(xué)試驗(yàn)證明中藥化學(xué)成分的有效性。

2.2 中藥材質(zhì)量參差不齊 中藥材是中藥制劑的原料藥，中藥材的質(zhì)量直接關(guān)系到中藥制劑的質(zhì)量和臨床療效。中藥材質(zhì)量參差，在很大程度上影響了中藥制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性［5］。中藥材產(chǎn)地不同，其質(zhì)量不同。例如草麻黃:山西、內(nèi)蒙、遼寧三個(gè)產(chǎn)地樣品的主成分都是麻黃堿，但是次主成分山西和內(nèi)蒙產(chǎn)都是偽麻黃堿，而遼寧產(chǎn)的卻是甲基麻黃堿。中藥材的采收季節(jié)、采收時(shí)間、加工方法不同，所含化學(xué)成分也有差異。此外，中藥材的運(yùn)輸、貯藏過程不當(dāng)也會(huì)影響其質(zhì)量。

2.3 中藥制劑注重系統(tǒng)性 中藥制劑是在中醫(yī)配伍理論指導(dǎo)下形成的一個(gè)藥用系統(tǒng)。君臣佐使是中藥制劑的組方原則，君藥是針對(duì)主病或主癥起主要治療作用的藥物;臣藥是輔助君藥治療主病或主癥的重要藥物?？梢娭兴幹苿┊a(chǎn)生的療效不是某一成分作用的結(jié)果，也不是某些成分簡(jiǎn)單作用的加和，是共存成分共同發(fā)揮作用的結(jié)果［6］。中藥的療效不但與其所含化學(xué)成分的種類有關(guān)，而且與各化學(xué)成分之間的比例關(guān)系密切相關(guān)。中藥作為一個(gè)復(fù)雜體系，是多種化學(xué)成分一起發(fā)揮協(xié)同或者相互抑制的藥理作用，從而達(dá)到中藥特有的治療作用，所以，少數(shù)幾種成分并不能完全代表中藥的療效。

3 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展展望

中藥是中華民族的瑰寶，發(fā)展中藥事業(yè)，控制中藥質(zhì)量具有不言而喻的意義。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展也將突出具有中藥特色，科學(xué)性強(qiáng)，技術(shù)先進(jìn)而又不脫離生產(chǎn)實(shí)際，切實(shí)可行的特點(diǎn)［7-8］。

3.1 指紋圖譜的應(yīng)用逐步得到重視 由于中藥制劑成分復(fù)雜多樣，任何單一有效成分或活性成分的含量高低均不能表達(dá)其療效的整體性。只有進(jìn)行宏觀、綜合、整體的分析才能保證中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量。中藥指紋圖譜是一種綜合的可量化的鑒別手段，具有整體性、宏觀和模糊分析等特點(diǎn)，能夠較為全面地反映中藥及其制劑中所含化學(xué)成分的種類和數(shù)量，進(jìn)而對(duì)藥品進(jìn)行整體描述和評(píng)價(jià)［9-10］。如果進(jìn)一步開展藥效學(xué)研究，可使中藥質(zhì)量與其藥效真正結(jié)合起來，有助于闡明作用機(jī)理。目前中藥指紋圖譜已涉及眾多方法，包括薄層掃描、高效液相色譜、氣相色譜以及紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜等，其中色譜方法為主流方法，龍其是薄層掃描、高效液相色譜、氣相色譜已成為公認(rèn)的三種常規(guī)分析手段［11］?？傊?，中藥指紋圖譜的研究和建立，對(duì)于提高中藥質(zhì)量，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化具有重要意義［12］。隨著現(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步，分析手段不斷更新，中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將會(huì)進(jìn)一步完善與提高，中藥制劑的質(zhì)量也將得到全面控制，其療效也會(huì)得到保證［13］。

3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化 中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥復(fù)方制劑的功效是藥品內(nèi)含成分整體作用的結(jié)果，是多種成分、多種機(jī)理綜合作用。中醫(yī)辨證施治用的是藥味而非某個(gè)化學(xué)成分。檢測(cè)一種或少數(shù)幾種活性成分(或指標(biāo)性成分)難以控制、評(píng)價(jià)藥品整體內(nèi)在質(zhì)量，不能客觀反映它所體現(xiàn)的整體療效。另外，某一化學(xué)成分，往往并非某一藥味所專有，測(cè)定一種化學(xué)成分對(duì)于評(píng)價(jià)復(fù)方制劑更加缺乏科學(xué)性。因此，中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化是中藥制劑發(fā)展的必然趨勢(shì)。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化研究是要加強(qiáng)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)質(zhì)化、標(biāo)準(zhǔn)化和現(xiàn)代化內(nèi)容，全面提高中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化水平。優(yōu)質(zhì)化體現(xiàn)在重點(diǎn)加強(qiáng)檢測(cè)中藥制劑中重金屬和農(nóng)藥殘留量的方法研究，加強(qiáng)含毒性成分的檢測(cè)方法研究，對(duì)重金屬、農(nóng)藥殘留量和毒性成分要做到安全可控。中藥制劑要提高鑒別的專屬性，含量測(cè)定指標(biāo)要與藥效成分相關(guān)，保證療效的專屬性鑒別和活性成分的含量測(cè)定。標(biāo)準(zhǔn)化體現(xiàn)在加強(qiáng)分析方法的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化研究。薄層色譜要建立系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)，薄層板要標(biāo)準(zhǔn)化，停止使用手工板，重新核對(duì)色譜條件和點(diǎn)樣量等?，F(xiàn)代化體現(xiàn)在中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要積極導(dǎo)入現(xiàn)代儀器分析技術(shù)和方法。對(duì)一般HPLC、GC和TLCS方法，要引進(jìn)色譜柱、檢測(cè)器等方面研究的新進(jìn)展。如GC中毛細(xì)管色譜法用于揮發(fā)性成分的測(cè)定，氣相色譜法直接進(jìn)樣分析、氣相色譜傅立葉變換和紅外聯(lián)用于中藥制劑復(fù)雜體系揮發(fā)性成分鑒別和含量測(cè)定，采用新型HPLC色譜柱進(jìn)一步優(yōu)化色譜條件，應(yīng)用HPLC蒸發(fā)光散射檢測(cè)器、高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、高效毛細(xì)管電泳技術(shù)等拓寬測(cè)定范圍。

3.3 基于新技術(shù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式 隨著現(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步，分析手段不斷更新，采用綜合分析技術(shù)，對(duì)中藥制劑質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、全面研究，建立能較好反映中藥制劑整體質(zhì)量的綜合分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式，達(dá)到對(duì)復(fù)雜體系質(zhì)量可控的要求［14］。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的模式將是中藥化學(xué)指紋圖譜配合有效成分含量測(cè)定和必要的檢查項(xiàng)目，整體控制中藥質(zhì)量。作為能較好反映中藥制劑整體質(zhì)量的綜合分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式，除積極導(dǎo)入傳統(tǒng)模式的分析測(cè)定技術(shù)方法外，應(yīng)積極采用中藥化學(xué)指紋圖譜技術(shù)。中藥化學(xué)指紋圖譜是采用一定的分析方法和技術(shù)得到的能夠標(biāo)示藥物內(nèi)含復(fù)雜物質(zhì)群中的多種化學(xué)成分特性的色譜或光譜等指紋圖譜。中藥化學(xué)指紋圖譜法是將分解式的單一物質(zhì)的“微觀分析”與由物質(zhì)群組成的群體成分的“宏觀分析”結(jié)合在一起的質(zhì)量控制方法，是中藥制劑質(zhì)量檢測(cè)的現(xiàn)代化模式，是中藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)，是當(dāng)前最符合中藥制劑特色的評(píng)價(jià)中藥制劑真實(shí)性、穩(wěn)定性、一致性和有效性的可行方法［15］。

4 結(jié)束語

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展經(jīng)歷了性狀鑒別、顯微鑒別、化學(xué)對(duì)照品薄層鑒別、對(duì)照藥材完整薄層色譜圖與供試品色譜圖比較鑒別、現(xiàn)代儀器測(cè)定中藥活性成分或指標(biāo)性成分的含量(由測(cè)定指標(biāo)性成分過渡到測(cè)定活性成分、由測(cè)定單一成分過渡到測(cè)定多種成分)的發(fā)展過程。進(jìn)入21世紀(jì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)發(fā)展為中藥化學(xué)指紋圖譜配合有效成分含量測(cè)定和必要的檢查項(xiàng)目，整體控制中藥制劑質(zhì)量的現(xiàn)代化模式。伴隨廣大藥學(xué)工作者努力探索的腳步和現(xiàn)代分析科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定會(huì)逐步發(fā)展完善。

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