艾滋病病毒母嬰傳播阻斷的研究進(jìn)展*

高佩安 趙艷華 魏成芳

(1,泰山醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，山東 泰安 271000;2,泰山醫(yī)學(xué)院2006級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)本科，山東 泰安 271016; 3,泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 泰安 271000)

艾滋病(acquired immunodeficiency sydrome，AIDS) 獲得性免疫缺陷綜合征是由人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus HIV)引起的一種以機(jī)體免疫系統(tǒng)遭到全面破壞引起的機(jī)會(huì)性感染或腫瘤為特征的致死性疾病。在人群中主要通過(guò)三種途徑傳播，性途徑、血液和母嬰垂直傳播。母嬰傳播是內(nèi)傳播的主要方式。HIV感染中的50%為婦女,婦女感染HIV的機(jī)會(huì)是同齡男性的2.5倍[1]。隨著女性HIV感染人數(shù)的增加,孕婦感染人數(shù)亦增加,報(bào)道在兒童的HIV感染中,90%以上的感染是經(jīng)母嬰傳播的[2]，因此進(jìn)行母嬰阻斷是防止艾滋病流行的主要措施之一。

HIV母嬰傳播方式有三種，宮內(nèi)感染、分娩時(shí)經(jīng)產(chǎn)道感染和產(chǎn)后經(jīng)母乳感染。宮內(nèi)感染是經(jīng)胎盤(pán)傳給胎兒,但胎盤(pán)HIV陽(yáng)性是宮內(nèi)傳播的唯一指征,只有當(dāng)胎盤(pán)屏障破壞后,有活性的HIV免疫復(fù)合物或游離的病毒才有可能直接通過(guò)胎盤(pán)傳給胎兒。產(chǎn)時(shí)經(jīng)產(chǎn)道通過(guò)血液、分泌物、羊水感染新生兒,目前認(rèn)為分娩期HIV垂直傳播的危險(xiǎn)性最大,在分娩過(guò)程中,胎兒皮膚、黏膜暴露于受病毒污染的母體血液、體液、宮頸分泌物而引起感染;產(chǎn)后HIV可通過(guò)母乳傳播給嬰兒。研究認(rèn)為HIV感染中30%是宮內(nèi)感染,50%是在分娩期感染,而哺乳感染危險(xiǎn)性為29%,盡管乳汁中存在一些保護(hù)性抗體,但仍有一些嬰兒因接受母乳而感染。研究發(fā)現(xiàn),妊娠、分娩至產(chǎn)后2年的各個(gè)時(shí)段,艾滋病母嬰傳播率不同，孕0～14周為1%,孕14～36周為4%,孕36～分娩為12%,分娩時(shí)傳播為8%～12%,而分娩后的嬰兒0～6個(gè)月傳播率為7%,7～24個(gè)月為3%[3]。美國(guó)艾滋病研究小組對(duì)HIV母嬰傳播的定義是對(duì)于非母乳喂養(yǎng)的嬰兒,若母親妊娠期血清HIV陽(yáng)性,嬰兒在48h內(nèi)HIV培養(yǎng)或用基因擴(kuò)增法檢測(cè)到HIV基因,則認(rèn)為宮內(nèi)感染,嬰兒出生的第1周外周血HIV培養(yǎng)陰性或HIV基因檢測(cè)為陰性,而后轉(zhuǎn)為陽(yáng)性,則為分娩過(guò)程中感染;對(duì)于母乳喂養(yǎng)的嬰兒,出生90d的病毒標(biāo)記為陰性,90～180d轉(zhuǎn)為陽(yáng)性,則認(rèn)為產(chǎn)后母乳傳播[4]。

1 影響HIV母嬰傳播的因素

1.1病毒因素 HIV病毒有HIV-1型和HIV-2型。目前母嬰傳播95%左右為HIV-1型,感染強(qiáng),HIV-2型感染力弱,引起母嬰傳播的危險(xiǎn)性較小[5]。母體HIV載量與母嬰傳播的發(fā)生密切相關(guān)。

1.2母親的因素 母親病毒載量越高，免疫水平越低，發(fā)生HIV一1母嬰傳播的危險(xiǎn)性就越大。在非洲的研究，發(fā)生HIV一1母嬰傳播的55名婦女在研究開(kāi)始時(shí)的平均病毒載量(4.610拷則ml)，明顯高于117名未發(fā)生母嬰傳播的婦女(3.710拷則ml)，且兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001)。另一項(xiàng)對(duì)HIV一1c型病毒母嬰傳播的研究，母親病毒載量和抗體水平是HIV一1C型病毒母嬰傳播的獨(dú)立影響因素，病毒載量越高、抗體水平越低，發(fā)生母嬰傳播的危險(xiǎn)性就越大[6]。

母親HIV一l病毒載量和CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)也與HIV一1經(jīng)哺乳途徑傳播的關(guān)系密切。對(duì)275名婦女的追蹤調(diào)查顯示，母親高病毒載量、低CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)及陰道分泌物HIV一1DNA檢測(cè)陽(yáng)性，與母乳中高水平的HIV一1RNA顯著相關(guān)。母乳中的病毒載量每增加10倍，HIV一1經(jīng)哺乳途徑傳播的危險(xiǎn)性就增加2倍。Fawzi等[7]報(bào)道，母親高病毒載量、低CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和高紅細(xì)胞沉降率是HIV一l經(jīng)哺乳途徑傳播的主要危險(xiǎn)因素。

1.3分娩和哺乳因素 HIV一l分娩期傳播可能是胎兒在通過(guò)產(chǎn)道時(shí)直接接觸病毒所致[8、9]。在分娩過(guò)程中，胎兒皮膚、粘膜均暴露于母體受病毒污染的血液、羊水和宮頸、陰道分泌物中，此時(shí)如因感染、擠壓等造成嬰兒物理性損傷，就易形成母嬰傳播。宮頸、陰道分泌物中有無(wú)HIV一l感染細(xì)胞以及HIV一1感染細(xì)胞的多少，是HIV一1母嬰傳播的決定性因素[10]。選擇性剖腹產(chǎn)可減少分娩時(shí)胎兒的物理性損傷和與HIV一1感染細(xì)胞接觸的機(jī)會(huì)，因而可降低HIV一1的母嬰傳播率。由歐洲分娩方式協(xié)會(huì)進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究表明，選擇性剖腹產(chǎn)組的HIV一1母嬰傳播率為1.8%，遠(yuǎn)低于自然分娩組(10.5%)[11],HIV一1感染母親的乳汁中含有游離的HIV一1[12]。嬰兒出生后如接受母乳喂養(yǎng)，就有可能感染HIV-l，而且喂養(yǎng)的時(shí)間越長(zhǎng)，傳播的可能性就越大。在坦桑尼亞的研究表明，1078名產(chǎn)后6周沒(méi)有感染HIV的嬰兒，感染HIV一1的危險(xiǎn)隨著哺乳時(shí)間的延長(zhǎng)而增加;接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒，4月齡時(shí)的HIV一1感染率是3.8%，24月齡時(shí)的HIV一1感染率為17.9%[8]。

1.4嬰兒的因素 Kuhn等[13]報(bào)道，新生兒早產(chǎn)或低出生體重(<2500g)是HIV一1母嬰傳播的危險(xiǎn)因素。早產(chǎn)兒、低出生體重兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟、胎盤(pán)屏障不健全以及從母體獲得的抗體水平低等，均導(dǎo)致這些嬰兒對(duì)HIV一l易感性上升的因素。母親感染HIV一1時(shí)，導(dǎo)致新生兒早產(chǎn)或低出生體重的因素，有待進(jìn)一步研究。

1.5維生素A 維生素A缺乏與HIV一1母嬰傳播較高的危險(xiǎn)性相關(guān)聯(lián)[14∽16]。形成上述關(guān)聯(lián)的原因可能有:①維生素A在保持粘膜完整性方面具有重要意義，因而影響到母體粘膜的病毒排放和嬰兒粘膜對(duì)HIV一1的防護(hù)性;維生素A缺乏的HIV一1女性感染者相對(duì)于維生素A正常的女性感染者，宮頸、陰道分泌物 HIV一1檢出率顯著增高(P<0.001)；②維生素A在免疫反應(yīng)中具有重要的作用，維生素A缺乏可引起母親免疫抑制或感染，從而增加HIV一1母嬰傳播的危險(xiǎn)性[17-18]。

1.6其他因素 分娩前胎膜破裂時(shí)間大于4h，乳腺炎[19]等都是HIV一l母嬰傳播的危險(xiǎn)因素。

2 傳播阻斷的方法

2.1孕婦自愿咨詢檢測(cè)

具有孕產(chǎn)期保健的醫(yī)療機(jī)構(gòu),在孕婦建立圍產(chǎn)卡時(shí)即檢測(cè)前HIV自愿咨詢,傳遞預(yù)防艾滋病母嬰傳播及對(duì)母嬰危害的信息。使其自愿進(jìn)行HIV免費(fèi)檢測(cè)。對(duì)于初篩陽(yáng)性的孕婦,進(jìn)行確診試驗(yàn)以明確診斷,確認(rèn)試驗(yàn)陽(yáng)性的孕婦,給予檢測(cè)后的咨詢,若其要求繼續(xù)妊娠,予進(jìn)行母嬰阻斷措施，并予孕產(chǎn)期定期保健。

2.2藥物干預(yù)

HIV陽(yáng)性孕婦,給予提供抗病毒藥物是阻斷母嬰傳播的重要措施之一。采用抗病毒藥物治療可以減少母嬰傳播率達(dá)10倍以上[20]。在資源有限的機(jī)構(gòu)中,各種抗病毒治療已明顯地減少了艾滋病在孕產(chǎn)期、哺乳期和非哺乳期的傳播。

2.2.1齊多夫定單一療法

BroCklehurt等[21]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(A級(jí)證據(jù))，meta分析結(jié)果顯示，齊多夫定(zidovudine)治療組較安慰劑組能明顯降低母嬰傳播幾率(RR=0.46，95%Cl0.35一0.60)，減少嬰兒出生后l年內(nèi)死亡率(OR=0.57，95%CI0.38一0.85)及孕產(chǎn)婦死亡率(OR=0.32，95%CI0.16一0.66)，但沒(méi)有證據(jù)表明齊多夫定對(duì)早產(chǎn)兒和極低體重兒的發(fā)生率有影響(OR=0.86，95%Cl0.57一1.29)、(OR=0..74，95%CI0.53一1.04)。齊多夫定長(zhǎng)療程方案(從第28孕周開(kāi)始給藥到嬰兒出生后第6周)比短療程方案(從第35孕周開(kāi)始給藥至嬰兒出生后第3天)阻斷HIV母嬰傳播效果更好(OR=2.33，95%CI1.16～4.68)。另外兩個(gè)治療方案為從第28孕周開(kāi)始給藥至生后第3天(OR=0.67，95%CI0.36一1.23)與從第35孕周開(kāi)始給藥至嬰兒出生后第3天(OR=1.40，95%CI0.83一2.38)，均不能降低HIV母嬰傳播的危險(xiǎn)性。Brocklehst[22評(píng)價(jià)齊多夫定可明顯降低HIV母嬰垂直傳播的危險(xiǎn)性(RR=0.54，95%CIo.42一0.69)，且不同治療方案之間比較，差異無(wú)顯著意義。

2.2.2奈韋拉平單一療法

研究表明，孕婦產(chǎn)時(shí)、嬰兒生后72h給予奈韋拉平(nevirapine)的效果優(yōu)于齊多夫定(OR=0.5195%CI033一0.79)，兩種藥物的毒性作用相似(OR=.99，95%CI.47一2.12)。如果孕婦已經(jīng)給予標(biāo)準(zhǔn)抗HIV治療，則奈韋拉平對(duì)HIV的阻斷效果不明顯(OR=1.10，95%CI0.42-086)一(B級(jí)證據(jù)，分配隱藏不充分)。

2.2.3奈韋拉平與齊多夫定聯(lián)合用藥療法

Gray的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[23]結(jié)果顯示，產(chǎn)前一產(chǎn)時(shí)與產(chǎn)時(shí)一產(chǎn)后母嬰奈韋拉平與齊多夫定聯(lián)合用藥，可降低HIV母嬰垂直傳播的危險(xiǎn)性(RR=0.52，95%CI0.35一0.76)(RR=0.66，95%CI0.46一0.94)。單一產(chǎn)時(shí)用藥，不能降低母嬰垂直傳播危險(xiǎn)性(RR=1·01，95%CI0.74一1.38)。

2.2.4 蛋白酶抑制劑

蛋白酶抑制劑在孕婦使用，似乎較少通過(guò)胎盤(pán)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的致畸作用。孕期使用蛋白酶的劑量仍在實(shí)驗(yàn)中，與非孕婦相比，孕婦血清蛋白酶抑制劑所用濃度較低。在大多數(shù)病例，孕婦HIV一RNA的水平已被抑制了，毒性效果與非孕婦的似乎相似。雖然奈非那韋(Nelfinavir)已被普遍使用，但仍沒(méi)有足夠的資料推薦孕期使用特殊蛋白酶抑制劑[24]。

2.3產(chǎn)科干預(yù)

母親的病毒感染、免疫學(xué)狀態(tài)、胎盤(pán)生理變異，胎膜的完整性和健康狀況等均可影響HIV的母嬰傳播。HIV的所有垂直傳播中約有1/2～1/3是在分娩期發(fā)生的。新生兒可經(jīng)感染了的胎盤(pán)污染血而感染，或通過(guò)完整或破損的胎膜感染，最大可能是產(chǎn)道感染的血或分泌物直接接觸了胎兒的粘膜，這也說(shuō)明選擇性剖宮產(chǎn)術(shù)可降低母嬰傳播．

2.3.1改變生產(chǎn)方式

選擇性剖腹產(chǎn)雖可降低HIV一1的母嬰傳播率，但在決定是否采取剖腹產(chǎn)時(shí)，還應(yīng)綜合權(quán)衡剖腹產(chǎn)的利弊。只有在母親未接受抗HIV一1治療，經(jīng)產(chǎn)道分娩傳播HIV一1的風(fēng)險(xiǎn)高、手術(shù)可行性好、并發(fā)癥發(fā)生率低的情況下才可考慮剖腹產(chǎn)。一般認(rèn)為，剖腹產(chǎn)胎兒不用通過(guò)產(chǎn)道，從而避免了在產(chǎn)道與HIV一1病毒株的直接接觸，是剖腹產(chǎn)可減少HIV一1母嬰傳播的主要因素。另外，自然分娩時(shí)可能發(fā)生的其他感染也可增加HIV一1母嬰傳播的危險(xiǎn)性。Bernstein[25]等報(bào)道，自然分娩較選擇性剖腹產(chǎn)HIV一1母嬰傳播率高，與自然分娩時(shí)發(fā)生感染有關(guān)。

2.3.2陰道沖洗

分娩時(shí)采用消毒劑或抗病毒藥物清洗產(chǎn)道，可能也是一種減少HIV母嬰傳播的有益措施，用洗必泰作陰道灌洗可以減少分娩時(shí)B組鏈球菌的傳播，氯化苯甲烴胺也被推薦用于陰道灌洗，從妊娠36周開(kāi)始效果更佳。

2.3.3避免侵入性檢查

應(yīng)當(dāng)避免人工破膜。關(guān)于破膜與HIV垂直傳播的關(guān)系的研究表明[26]，在那些陰道分娩和非選擇性剖宮產(chǎn)術(shù)的孕婦中，破膜時(shí)間每增加lh，母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)將增加2%;母親診斷為AIDS時(shí)，當(dāng)破膜持續(xù)時(shí)間從2h增至24h，母嬰傳播的可能性即從8%增至24%。這也與以前報(bào)道的破膜時(shí)間大于4h，將增加傳播的危險(xiǎn)性是一致的[27]。

2.4.改變哺乳方式

因艾滋病病毒也存在于HIV抗體陽(yáng)性母親的乳汁中，母乳喂養(yǎng)造成HIV垂直傳播的危險(xiǎn)性很高，因此HIV產(chǎn)婦盡量不用母乳喂養(yǎng)，如母親堅(jiān)持親自哺乳，則要在整個(gè)哺乳期進(jìn)行抗病毒治療，同時(shí)避免母乳和代乳品的混合喂養(yǎng)。MagoniM等[28]人在烏干達(dá)開(kāi)展了對(duì)306名HIV抗體陽(yáng)性母親生育的嬰兒作為研究對(duì)象的預(yù)防母嬰垂直傳播研究，發(fā)現(xiàn)，嬰兒6個(gè)月時(shí)純母乳喂養(yǎng)的HIV抗體陽(yáng)性率為16.0%，純?nèi)斯の桂B(yǎng)的為3.7%，而混合喂養(yǎng)的為20.4%。對(duì)于某些發(fā)展中國(guó)家而言，嬰兒得不到潔凈的水沖代乳品的風(fēng)險(xiǎn)要大于母乳喂養(yǎng)感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)，在這些地區(qū)HIV陽(yáng)性的母親能否用母乳喂養(yǎng)嬰兒是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。

2.5補(bǔ)充維生素A

哺乳期的母親及其嬰兒補(bǔ)充維生素A可能有利于健康，包括減少產(chǎn)后發(fā)病率、夜盲和母親死亡率及嬰兒6個(gè)月后的發(fā)病率和死亡率;當(dāng)前的資料關(guān)于嬰兒早期補(bǔ)充維生素A對(duì)其發(fā)病率和死亡率的影響還不確定;現(xiàn)有的資料多反對(duì)孕期補(bǔ)充維生素A可減少母嬰傳播的假設(shè)，目前還沒(méi)有證據(jù)顯示改善嬰兒的維生素A水平可預(yù)防HIV的母嬰傳播，但在哺乳的母親及其嬰兒中補(bǔ)充維生素A肯定是有益的[29]。

2.6HIV疫苗

雖然短程抗逆病毒療法對(duì)減少母嬰傳播是有效的，但它不能阻止哺乳期間的傳播，因而在發(fā)展中國(guó)家急需檢測(cè)各種不同的方式預(yù)防HIV在產(chǎn)后哺乳人群中傳播的效果，包括HIV疫苗。HIV的各種疫苗尚在實(shí)驗(yàn)中[30]。HIV感染婦女哺乳的嬰兒吸入大量的HIV，但大多數(shù)都逃離了HIV感染，影響傳播的因素還不清楚。HIV特殊的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)應(yīng)答對(duì)血HIV水平有重要的作用。sabbaj等[31]用γ-INF酶聯(lián)免疫印跡分析美國(guó)和贊比亞HIV婦女母乳細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)全部對(duì)HIV一l具有反應(yīng)能力，顯示乳液中存在主要組織相容性I類(lèi)復(fù)合物限制的CDS+的HIV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTI)，它們的存在介導(dǎo)了對(duì)HIV一I的反應(yīng)，提示起了一個(gè)限制傳播的角色，也提供了一個(gè)增強(qiáng)這些疫苗應(yīng)答的原理。

2.7其它

母親的疾病狀態(tài)直接影響HIV的傳播。母親合并各種性病，像梅毒和淋病等都可增加HIV的母嬰傳播率。對(duì)孕期HIV的婦女進(jìn)行管理時(shí)，要加強(qiáng)這些相關(guān)疾病的治療[32]。

現(xiàn)在各種阻斷措施都取得了一定的成就，但是各種措施的聯(lián)合應(yīng)用仍然需要進(jìn)一步的探索，尤其是以開(kāi)發(fā)疫苗的研究更值得我們關(guān)注。各種治療措施并不是孤立的，只有抓住內(nèi)在的聯(lián)系，才能更好的阻斷HIV病毒的傳播。希望在不就的將來(lái)都能夠找到更為有效的傳播阻斷方法。

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