精神分裂癥研究的進(jìn)展

王傳躍

精神分裂癥研究的進(jìn)展

王傳躍

精神分裂癥是一種在遺傳和神經(jīng)發(fā)育缺陷基礎(chǔ)上產(chǎn)生的慢性、致殘性精神障礙?；蚪M學(xué)和神經(jīng)環(huán)路分析兩大技術(shù)的整合，將是揭示精神分裂癥生物學(xué)病因的最佳策略。在疾病分型和診斷方面，本文重點(diǎn)介紹了修訂中的DSM-5的相關(guān)觀點(diǎn)，就緊張癥的某些臨床特征作了進(jìn)一步探討，并提出“不同的精神病是由腦功能缺陷或受損的程度與范圍所決定”的理論假設(shè)。在治療與預(yù)防方面，指出早識(shí)別、早診斷并盡早進(jìn)行藥物治療或非藥物干預(yù)是防止疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，甚至能夠有效阻止腦萎縮和功能喪失。

精神分裂癥 病因 診斷 治療

精神分裂癥是一種慢性的、功能逐漸喪失的精神障礙，人群患病風(fēng)險(xiǎn)為1%［1］。美國國立精神衛(wèi)生研究院（National Institute of Mental Health，NIMH)現(xiàn)任主席Insel［2］指出：“經(jīng)過一個(gè)世紀(jì)的研究后，精神分裂癥仍然是病因未明的。治療尤其是藥物治療近半個(gè)世紀(jì)以來已有廣泛的應(yīng)用，然而并沒有多少證據(jù)表明這些治療已經(jīng)明顯改善多數(shù)精神分裂癥患者的結(jié)局。當(dāng)我們把精神分裂癥作為晚期出現(xiàn)精神病的神經(jīng)發(fā)育性障礙，并立足于疾病潛在的可預(yù)防階段時(shí)，目前這些不能令人滿意的結(jié)局也許將會(huì)改變。”

1 病因和病理機(jī)制

病因的探討不僅為疾病的治愈更是為疾病的預(yù)防提供了途徑。基因組學(xué)和神經(jīng)環(huán)路分析兩大技術(shù)的整合，將是揭示精神疾病包括精神分裂癥生物學(xué)病因的最佳策略［3］。精神分裂癥和雙相障礙的遺傳度可以高達(dá)85%，而孤獨(dú)譜系障礙的遺傳度則高達(dá)90%［4］。精神分裂癥易感基因的某些部分與雙相障礙共享，也與發(fā)育性障礙如孤獨(dú)癥重疊。這些研究結(jié)果為遺傳病因?qū)W探討帶來了困惑，也為疾病分類尤其是克雷丕林關(guān)于早發(fā)性癡呆與躁狂抑郁性精神病的二分法帶來了挑戰(zhàn)［5-7］。一些較為確定的精神分裂癥致病基因，最多只能解釋不足5%的患者。精神分裂癥是多個(gè)中效或微效基因變異構(gòu)成的復(fù)雜性疾病，許多不同的基因變異可能引起共享的神經(jīng)環(huán)路功能異常。各種神經(jīng)環(huán)路分析新方法的進(jìn)展，為正常實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、精神病動(dòng)物模型以及人體研究提供了手段，如在動(dòng)物模型選定環(huán)路上激活或關(guān)閉特定的神經(jīng)元，采用彌散張量影像追蹤人體的神經(jīng)連接等等［3］。國內(nèi)開展的有關(guān)大型研究主要包括：2007年啟動(dòng)的國家“973”計(jì)劃項(xiàng)目立足于探討精神分裂癥的基因與環(huán)境相互作用；2009年立項(xiàng)的國家“863”計(jì)劃則圍繞精神分裂癥的全基因組掃描和藥物基因組學(xué)。

目前，關(guān)于精神分裂癥病因和病理機(jī)制的理論假說，主要有下列內(nèi)容。①更新的多巴胺假說：從最初的多巴胺功能亢進(jìn)、隨后的皮質(zhì)下多巴胺功能亢進(jìn)和前額葉多巴胺功能低下，到目前的“最終的共同通路”。更新的假說闡述了多種環(huán)境和遺傳危險(xiǎn)因素與精神分裂癥的關(guān)系，提出了環(huán)境與遺傳相互作用匯集成突觸前紋狀體多巴胺功能亢進(jìn)這一最終共同通路［8］。②失連接假說：近20年來，大量的神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)研究提供了失連接的體內(nèi)研究證據(jù)，即腦活動(dòng)過程的異常功能整合。該假說提出，精神分裂癥的核心病理是介導(dǎo)突觸可塑性的N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）的異常，該病理變化是由于神經(jīng)調(diào)節(jié)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺或乙酰膽堿對(duì)NMDAR的異常調(diào)節(jié)［9］。③修訂的神經(jīng)發(fā)育障礙假說：細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、軸突生長、髓鞘形成、突觸發(fā)生和凋亡等發(fā)育相關(guān)基因及其調(diào)控的變異，前額葉、小腦、海馬和杏仁核影像學(xué)的改變，孕期的病毒或細(xì)菌的感染以及神經(jīng)軟體征研究，共同構(gòu)成了精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育障礙假說的支持證據(jù)。同時(shí)，對(duì)神經(jīng)退行性障礙假說的不足進(jìn)行了剖析，如凋亡及凋亡相關(guān)基因表達(dá)缺乏相應(yīng)改變，縱向的認(rèn)知功能研究也不支持等［10］。

2 疾病分類與診斷

最新觀點(diǎn)指出，基于病因?qū)W和病理生理學(xué)的進(jìn)展，精神分裂癥可能不是一種疾病而是幾種疾病［11，12］。有關(guān)慢性精神分裂癥患者3個(gè)相互重疊的臨床綜合征的描述，即現(xiàn)實(shí)歪曲（妄想和幻覺）綜合征、瓦解（思維紊亂或思維形式障礙）綜合征以及陰性或缺陷（精神運(yùn)動(dòng)貧乏）綜合征［13］，也許是拆分精神分裂癥這一臨床綜合征的有效途徑。大量文獻(xiàn)支持缺陷綜合征作為精神分裂癥的一個(gè)特殊亞型的結(jié)構(gòu)效度［14］，該綜合征與孤獨(dú)譜系障礙更為接近，反映其具有較強(qiáng)的神經(jīng)發(fā)育缺陷特征。

正在修訂的美國DSM-5建議取消精神分裂癥的分型，降低施耐德首級(jí)癥狀的診斷價(jià)值，并且傾向?qū)⒕o張癥綜合征（緊張性興奮或木僵）從精神分裂癥中剝離出來［11，15］。精神病性癥狀包括瓦解、現(xiàn)實(shí)歪曲和緊張癥，瓦解癥狀突出者精神分裂癥診斷往往無疑，荒謬持續(xù)的現(xiàn)實(shí)歪曲也是精神分裂癥的特征，但片斷多變的現(xiàn)實(shí)歪曲以及緊張癥則更多見于雙相障礙或心境障礙。DSM-IV關(guān)于躁狂或抑郁發(fā)作的緊張癥性特征的描述中，已經(jīng)包含了既往青春性興奮描述的特征，如過度的無目的活動(dòng)、怪異姿勢(shì)以及作態(tài)或鬼臉等。更進(jìn)一步的變化是，DSM-5關(guān)于精神分裂癥特征性癥狀標(biāo)準(zhǔn)中，建議取消行為紊亂或瓦解行為（disorganized behavior）的描述，而以緊張癥作為明顯的異常精神運(yùn)動(dòng)行為的代表［15］。

緊張癥是一種臨床綜合征，但是否存在慢性緊張癥？首先，這類綜合征可能是介于精神分裂癥和心境障礙之間的一種疾病類型或過渡形式。第二，考慮到強(qiáng)迫癥狀具有刻板運(yùn)動(dòng)的特征，并且可以作為意志抉擇異常的輕微形式（中重度是矛盾意向，嚴(yán)重則是意志缺乏），由此推斷強(qiáng)迫癥狀也許是緊張癥的一種特殊亞型。最后，臨床某些具有緊張癥性特征的患者，如遲緩、緘默、違拗等，常常有可能誤認(rèn)為是陰性癥狀，不恰當(dāng)?shù)闹委熗共〕踢w延。從臨床實(shí)踐的個(gè)案角度發(fā)現(xiàn)，這類患者如能識(shí)別出來，并給予某些抗幻覺妄想作用并不是很強(qiáng)藥物如阿立哌唑或聯(lián)用抗強(qiáng)迫藥物治療，有可能獲得戲劇性好轉(zhuǎn)。某些藥物對(duì)特定靶癥狀有效，除了臨床應(yīng)用的價(jià)值外，也可能為精神分裂癥的病因假說和藥物治療找到新的突破。

DSM-5在建議取消精神分裂癥分型的同時(shí)，擬采取多維度癥狀評(píng)估來反映多種不同的精神病理現(xiàn)象及其嚴(yán)重程度［15］。DSM-5關(guān)于精神分裂癥的9維度描述可以歸納為6個(gè)精神病綜合征：陰性癥狀（情緒表達(dá)受限、意志減退和認(rèn)知受損）、瓦解癥狀、現(xiàn)實(shí)歪曲（幻覺、妄想）、緊張癥以及躁狂和抑郁［16］，這樣的重新排序可能有利于反映腦功能缺陷或受損的程度和范圍。陰性和瓦解癥狀可能有更多的高級(jí)中樞如額葉受損，現(xiàn)實(shí)歪曲可能是皮質(zhì)下伏隔核多巴胺功能的亢進(jìn)為主，而緊張癥以及躁狂和抑郁也可能更多反映低級(jí)中樞功能的異常。綜上所述，甚至可以提出這樣一種假設(shè)：不同的精神病是由腦功能缺陷或受損的程度與范圍所決定。

3 治療與預(yù)防

一個(gè)世紀(jì)前，我們?yōu)閲?yán)重的精神疾病、結(jié)核病和麻風(fēng)病提供了大量的公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)。對(duì)于這三種疾病，只有精神疾病尤其是精神分裂癥在患病率和功能殘疾方面仍無實(shí)質(zhì)性改變［17］。2005年，美國NIMH資助的臨床抗精神病藥干預(yù)效果試驗(yàn)（The Clinical Antipsychotic Trials of Inervention Effectiveness，CATIE）結(jié)果顯示，第二代抗精神病藥治療效果與老一代抗精神病藥奮乃靜相比，幾乎沒有什么差別［18，19］。

現(xiàn)有抗精神病藥物不是抗精神分裂癥藥物，它們的靶癥狀主要是幻覺和妄想，對(duì)瓦解、緊張癥和躁狂也有一定療效，但對(duì)陰性癥狀、認(rèn)知缺陷尚缺乏肯定的療效［12，19］。一些探索性研究，如精神分裂癥認(rèn)知和陰性癥狀的臨床試驗(yàn)（The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial，CONSIST）顯示，加用谷氨酸能藥物甘氨酸或D-環(huán)絲氨酸均未能獲得治療效果［20］。其他針對(duì)NMDA受體的藥物正在開發(fā)之中，但只是定位于穩(wěn)定期慢性精神分裂癥患者的加藥治療。

與冠心病、高血壓病和糖尿病等慢性疾病一樣，精神分裂癥只能控制，還無法治愈。盡管早期藥物治療可以獲得極大的成功，但防止病情的波動(dòng)、惡化或復(fù)發(fā)仍然離不開長期的藥物維持治療。正如當(dāng)今的治療理念所強(qiáng)調(diào)，精神分裂癥患者往往需要抗精神病藥物無限期或終生治療［21］，由此來繼續(xù)控制患者的精神紊亂或彌補(bǔ)和調(diào)節(jié)患者的疾病易感性。藥物維持治療的劑量不能太低。有研究表明，每月25 mg的氟哌啶醇癸酸酯注射治療，1年隨訪的復(fù)發(fā)率為60%，處于安慰劑效應(yīng)或未用藥治療的復(fù)發(fā)率范圍內(nèi)［22］。美國精神分裂癥結(jié)局研究組建議，第一代藥物的維持治療劑量是每日300 mg～600 mg的氯丙嗪或等效劑量，第二代藥物的維持治療劑量應(yīng)是急性期減輕陽性精神病性癥狀的有效劑量［23］。國內(nèi)開展的多中心利培酮維持治療研究為此提供了循證依據(jù)［24］。

越來越多的證據(jù)表明，精神分裂癥是在遺傳和神經(jīng)發(fā)育缺陷基礎(chǔ)上產(chǎn)生，疾病發(fā)展的最初幾年往往是部分腦區(qū)萎縮最快的時(shí)期。因此，盡早識(shí)別和診斷、盡早進(jìn)行藥物治療或非藥物干預(yù)是防止疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，甚至能夠有效阻止腦萎縮和功能喪失［25］。2008年開始的國家“十一五”支撐計(jì)劃項(xiàng)目包括了精神分裂癥早期識(shí)別和早期干預(yù)的課題。2011年啟動(dòng)的國家衛(wèi)生部科技專項(xiàng)則希望在精神疾病包括精神分裂癥的預(yù)警和防治上有所作為。目前，美國NIMH資助正在開展首發(fā)精神分裂癥后的功能康復(fù)（Recovery After an Initial Schizophrenia Episode，RAISE）研究，分為兩個(gè)模式，包括藥物、心理社會(huì)治療、家庭參與、康復(fù)服務(wù)和支持性雇傭［25，26］。

冠心病等慢性疾病早已開發(fā)出早期識(shí)別和早期干預(yù)的措施。針對(duì)冠心病高危人群或處于疾病前驅(qū)期患者，飲食控制、增加運(yùn)動(dòng)以及二級(jí)預(yù)防的ABC方案（阿司匹林、倍他洛克和控制血脂）有效降低了冠心病的發(fā)生與發(fā)展。精神分裂癥是起病更早的慢性高致殘性疾病，但迄今仍缺乏早期識(shí)別和早期干預(yù)的措施［27］。近20年來，歐美等發(fā)達(dá)國家開展了精神分裂癥超高危人群的臨床識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)研究。有關(guān)隨訪結(jié)果表明，大約25%～50%由這類工具檢出的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體將在1～2年內(nèi)發(fā)展為精神病性障礙，但其余的人沒有發(fā)展為精神疾病或發(fā)展為某個(gè)其他類型的精神疾?。?5，28］。有關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者認(rèn)為，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)積極處理已存在的問題，而不是用抗精神病藥［25］。

精神分裂癥研究的未來，正如Insel［2］所指出：“精神分裂癥作為神經(jīng)發(fā)育性障礙的‘重新思考’，不同于過去一個(gè)世紀(jì)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，在未來二十年將產(chǎn)生預(yù)防和治愈的新希望”。

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第一屆抑郁癥規(guī)范診治優(yōu)秀病例征集大賽

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)繼續(xù)教育研究協(xié)作組主辦，《上海精神醫(yī)學(xué)》協(xié)辦的"瑞意進(jìn)取，百家分享“第一屆抑郁癥規(guī)范診治優(yōu)秀病例征集大賽”第一輪半決賽已于2011年7月15-16日舉行。8位評(píng)委經(jīng)過近3個(gè)小時(shí)的評(píng)選，從70份病例中選出20份病例，作為本輪半決賽的獲勝病例，提供這些病例的20名醫(yī)生將參加全國總決賽。

第二輪病例比賽已于7月20日開始，10月將由專家評(píng)審團(tuán)再次選出20份優(yōu)勝病例，提供這些病例的醫(yī)生亦同時(shí)獲得決賽資格。

歡迎各位同道積極參加！

中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)繼續(xù)教育研究協(xié)作組

第一輪的獲獎(jiǎng)名單如下（排名不分先后）：

趙朋（寧波康寧醫(yī)院）；尚曉芳，王純（南京腦科醫(yī)院）；諶紅獻(xiàn)（湘雅二醫(yī)院）；王立娜（天津市安定醫(yī)院）；馮飛（深圳康寧醫(yī)院）；陳美玲（成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院）；孫金榮（江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院）；靳勝春（安徽省精神衛(wèi)生中心）；禹華良（浙二醫(yī)院）；張駿（海寧市第四人民醫(yī)院）；劉浩（武漢大學(xué)人民醫(yī)院）；沈迪文（南京鼓樓醫(yī)院）；邵春紅（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）；崔克（北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國寺中醫(yī)醫(yī)院）；韓順昌（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）；石捷（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院）；劉杰（解放軍第二六一醫(yī)院）；馬惠姿（北京天壇醫(yī)院）；林弘（福建醫(yī)大附屬第一醫(yī)院）

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Recent progress in schizophrenia research

Chuan Yue WANG
Beijing Anding Hospital，Capital Medical University，Beijing 100088，China
E-mail：wang.cy@163.net

Schizophrenia is a chronic，disabling mental disorder that is the outcome of genetic and neurodevelopmental deficits so the integration of the two general approaches of genomics and neural circuit analysis is the most promising strategy for discovering the specific biological causes of the disorder.This article reviews the approaches to the diagnosis and subtyping of schizophrenia proposed in the draft revision of DSM-5 and discusses some of the clinical characteristics of catatonia.The author hypothesizes that different types of psychoses result from differences in the severity or location of the brain dysfunction or impairment.Early detection，diagnosis and treatment(both with and without medication)are essential to preventing the onset and development of schizophrenia，and can halt the cerebral atrophy and disability associated with the disorder.

Schizophrenia;Etiological factor;Diagnosis;Therapy

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.04.001

北京市科技計(jì)劃項(xiàng)目（D101107047810001);"十一五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2007BAI17B04);國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2009AA022702);國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2007CB512300);國家衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目（201002003）

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