精神病高危綜合征的研究進(jìn)展

鄭麗娜 王繼軍 李春波

精神病高危綜合征的研究進(jìn)展

鄭麗娜 王繼軍 李春波

精神病高危綜合征主要指以下三種情形：遺傳風(fēng)險(xiǎn)和功能減退綜合征；弱化陽性癥狀綜合征；短暫間歇性精神病綜合征。本文從它的診斷、流行病學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及倫理學(xué)方面進(jìn)行現(xiàn)狀綜述。

精神病高危綜合征 流行病學(xué) 神經(jīng)生物學(xué) 倫理學(xué)

精神病尤其是精神分裂癥有易復(fù)發(fā)和難治愈的特點(diǎn)。為了對精神病進(jìn)行早期預(yù)防及干預(yù)，近幾年越來越多的研究者將興趣轉(zhuǎn)移到精神病高危綜合征（psychosis-risk syndromes,PRS）的研究上來，現(xiàn)就其研究現(xiàn)況做一綜述。

1 定義及概念提出背景

回顧性研究表明，多數(shù)患者首次精神病發(fā)作之前往往存在一段較長的前驅(qū)期，從幾天到幾年不等，平均為5年［1］。在此期間患者已經(jīng)出現(xiàn)了一些非特異性精神癥狀，比如感知覺異常、思維障礙、睡眠障礙、集中注意力差、焦慮易怒等改變。這些癥狀，如果具有一定的嚴(yán)重程度，又具有動態(tài)惡化趨向，那么它們就有可能對精神病發(fā)作起到預(yù)警作用。

近年來，研究者對精神病的前驅(qū)期狀態(tài)越來越感興趣，并認(rèn)為精神病早期階段的預(yù)防和干預(yù)可顯著改善精神病的病程和預(yù)后。由于目前美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th Edition,DSM-IV）及中國精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders in China,3rd Edition,CCMD-3）中均未納入有關(guān)精神病高危狀態(tài)的診斷，因此，研究學(xué)者在研究中用到的術(shù)語也不盡相同，如精神病高危綜合征（psychosis-risk syndromes,PRS）、精神病前驅(qū)期綜合征（psychosis prodromal syndromes,PPS）,臨床高危（‘clinical high risk’,CHR）、超高危（‘ultra-high risk’,UHR）等不同術(shù)語。其中，由Thomas等提出的“精神病高危綜合征”應(yīng)用最為廣泛。他們編制了一套標(biāo)準(zhǔn)化的診斷工具“精神病高危綜合征定式訪談（Structural Interview of Psychosisrisk Syndrome,SIPS）”,將符合該工具診斷標(biāo)準(zhǔn)的稱之為“精神病高危綜合征”，主要包括以下3種不同情形：①遺傳風(fēng)險(xiǎn)和功能減退綜合征（Genetic Risk and Deterioration Syndrome, GRDS）；②弱化陽性癥狀綜合征（Attenuated Positive Symptom Syndrome,APSS）；③短暫間歇性精神病綜合征（Brief Intermittent Psychotic Syndrome,BIPS）［2,3］。

2 臨床研究現(xiàn)狀

2.1 篩查及診斷工具

2.1.1 篩查工具

為了提高精神病高危患者的識別效率，美國學(xué)者Rachel等編制了一套篩查量表稱前驅(qū)期問卷（Prodromal Questionnaire,PQ）,該問卷為自評量表，共92個(gè)條目，包括陽性癥狀、陰性癥狀、解體癥狀及一般癥狀。研究表明該量表的靈敏度為90%，特異度為49%［4］。為了進(jìn)一步提高PQ量表篩查的準(zhǔn)確性，Rachel等學(xué)者對該量表做了部分修訂，改稱為前驅(qū)期問卷簡明版（Prodromal Questionnaire-Brief version,PQ-B）,簡明版共包括21個(gè)條目，均為陽性癥狀，其靈敏度為88%，特異度為68%［5］。

2.1.2 診斷工具

精神病高危綜合征結(jié)構(gòu)性訪談（SIPS）工具是由耶魯大學(xué)Thomas等學(xué)者編制，該工具可以有效地將精神病高危人群識別出來。SIPS包括5個(gè)組成部分：①精神病高危綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（the criteria of psychosis-risk syndromes,COPS）；②精神病高危癥狀量表（Scale of Psychosis-risk Symptoms, SOPS）；③精神疾病家族史調(diào)查表；④DSM-Ⅳ中分裂型人格障礙的診斷目錄；⑤功能總體評估量表（Global Assessment of Functioning,GAF）。SIPS訪談目的：①排除過去和/或目前精神病發(fā)作；②確認(rèn)患者是否符合精神病高危綜合征中的一種或以一種以上的亞型；③對高危癥狀的嚴(yán)重程度做現(xiàn)狀評估。Miller等［2，3］的研究表明SIPS評估者間信度可達(dá)93%，并且也有較好的預(yù)測效度。Jung等［6］的研究表明韓國版的SIPS工具評估者間一致性達(dá)96%，其內(nèi)部一致性信度系數(shù)為0.83。

2.2 患病率、轉(zhuǎn)化率及轉(zhuǎn)歸結(jié)局

患病率目前有關(guān)精神病高危綜合征流行病學(xué)方面的研究還較少，Horneland等［7］做了一項(xiàng)有關(guān)DSM-Ⅲ-R前驅(qū)癥狀時(shí)點(diǎn)患病率的研究。從26000例到同一指定醫(yī)院就診的居民中抽查出其中501門診病人觀察并且6個(gè)月后隨訪。結(jié)果表明有任何一種前驅(qū)癥狀的患病率是25%，其中最常見的是角色功能受損（14%），社會隔離和退縮（11%），缺乏主動（8%）。針對有前驅(qū)癥狀的患者，6個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)15%發(fā)展成精神?。ㄆ渲?，2/3為情感分裂性人格障礙，1/3為情感性精神?。Ｈ粢M(jìn)一步明確精神病高危綜合征的患病率或者發(fā)生率，還需開展更多的流行病學(xué)調(diào)查。

轉(zhuǎn)化率由于精神病高危癥狀具有非特異性，處于早期和晚期狀態(tài)的個(gè)體主觀生活質(zhì)量無明顯差異，因此預(yù)測精神病的轉(zhuǎn)化率有一定困難［8］。目前有關(guān)精神病高危個(gè)體向精神病的轉(zhuǎn)化率國外做過不少研究。Yung等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，對49例高危綜合征患者進(jìn)行一年隨訪，其中有20例在一年之內(nèi)發(fā)展成精神病，轉(zhuǎn)化率為40.8%。Cannon等［10］對291例高危病人進(jìn)行兩年半時(shí)間的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高危病人向精神病的轉(zhuǎn)化率為35%。另外，有綜述表明如果受試對象滿足SIPS中任何一種類型的高危診斷標(biāo)準(zhǔn)，那么在一年之內(nèi)發(fā)展為精神病的機(jī)率大概是40%［11］。總的來說，精神病高危個(gè)體1～2年內(nèi)向精神病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)比較高，轉(zhuǎn)化率在35%左右。

轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)因素精神病高危個(gè)體向精神病的轉(zhuǎn)化也受很多因素的影響。近期有綜述表明轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素可能有以下幾個(gè)方面［1］。①產(chǎn)褥期并發(fā)的微生物感染：研究表明產(chǎn)褥期微生物感染會明顯加重精神病的高危癥狀。②癥狀首發(fā)的年齡：高危癥狀出現(xiàn)越早，向精神病的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)越高。③病前的功能損害：社會功能及其他功能的損害程度與轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)成正比。④癥狀的嚴(yán)重性：前驅(qū)癥狀越嚴(yán)重，越容易向精神病轉(zhuǎn)化。⑤抑郁：有幾項(xiàng)研究表明轉(zhuǎn)化為精神病高危個(gè)體比非轉(zhuǎn)化組的抑郁水平高。⑥大麻濫用：有幾項(xiàng)研究表明大麻或其他毒品的使用和高危癥狀之間有著密切的聯(lián)系。服用毒品后高危癥狀明顯加重，尤其是知覺障礙。毒品使用者的精神病高危個(gè)體向精神病的轉(zhuǎn)化率明顯高。

另外有研究顯示有高危癥狀的人群中，70%的人經(jīng)歷過創(chuàng)傷性事件［12］。其中，經(jīng)歷過性創(chuàng)傷的高危癥狀個(gè)體更容易發(fā)展成精神病，比值比達(dá)到2.96。Thompson等［13］對30個(gè)臨床高危病人回顧性調(diào)查研究顯示，79%的人至少經(jīng)歷過一次童年創(chuàng)傷。也有證據(jù)表明運(yùn)動障礙的出現(xiàn)是向精神病轉(zhuǎn)化的一個(gè)先兆，Mittal等［14］研究者發(fā)現(xiàn)在40例高危個(gè)體中，轉(zhuǎn)化為精神病的患者較未轉(zhuǎn)化者有著更為明顯和嚴(yán)重的運(yùn)動障礙，尤其是面部和上肢的運(yùn)動障礙。此外Fontenelle等［15］的一項(xiàng)縱向研究提示高危病人隨訪過程中新出現(xiàn)的強(qiáng)迫癥狀與精神病癥狀的出現(xiàn)及進(jìn)展有很大的關(guān)系。

3 神經(jīng)生物學(xué)研究現(xiàn)狀

3.1 磁共振成像、功能磁共振成像研究

近年來已經(jīng)有研究顯示精神病高?；颊叩哪X結(jié)構(gòu)和功能有一定變化。Fusar-Poli等［16］就1992—2006年的神經(jīng)生物學(xué)研究數(shù)據(jù)做了系統(tǒng)綜述和meta分析。主要發(fā)現(xiàn)在前額及前扣帶回皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、海馬及小腦的異常。此后Fusar-Poli等［17］對15例高?；颊吆?5例正常對照做功能磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI）掃描，fMRI結(jié)果顯示高危人群在工作記憶任務(wù)中左側(cè)額中回、緣上回、頂下小葉的激活較正常對照降低；基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry,VBM）結(jié)果顯示左側(cè)額中回、左島葉及右前扣帶回的灰質(zhì)容量較正常人群降低；另外，可見左側(cè)額中回的結(jié)構(gòu)和功能的改變成正相關(guān)。此外，本研究首次在高危人群中將fMRI和VBM結(jié)合進(jìn)行研究分析，fMRIVBM研究結(jié)果顯示前扣帶回和右側(cè)海馬的激活可以改善臨床功能，并且前扣帶回的改變和GAF評分有直接的關(guān)系。Witthaus等［18］對29例超高危/UHR個(gè)體、23例首發(fā)精神分裂癥病人、29例正常對照進(jìn)行磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）掃描。結(jié)果發(fā)現(xiàn)超高危個(gè)體與正常對照相比，右側(cè)海馬體尾的體積減小，而海馬頭部體積二者無顯著性差異。并且隨訪發(fā)現(xiàn)海馬體積越小向精神病的轉(zhuǎn)化率越高，因此海馬體積減小可能是向精神病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。此外，首發(fā)患者的左側(cè)杏仁核體積較正常對照組和超高危組明顯減小。左側(cè)杏仁核的體積變化是否在前驅(qū)期轉(zhuǎn)化為精神分裂癥的過程中起作用還有待進(jìn)一步研究。

Wood等［19］根據(jù)近幾年對精神病超高危人群的神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)研究作了一篇綜述，認(rèn)為超高危人群中發(fā)展成精神病者和未發(fā)展者在神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)上并無不同。并且，精神分裂癥患者常見的海馬和側(cè)腦室的異常，在正常對照組或者首發(fā)精神病患者組，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。縱向MRI顯示發(fā)展為精神病的高危人群有明顯的神經(jīng)解剖學(xué)的改變，主要表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉和前額葉皮層灰質(zhì)減少。目前存在這種改變的病理學(xué)機(jī)制還不明確，據(jù)推測可能是基因異?；蚰X發(fā)育成熟過程中內(nèi)源性機(jī)制異常引起的，或者是環(huán)境因素所致。盡管如此，超高危組出現(xiàn)的明顯改變，為我們臨床干預(yù)和改善疾病轉(zhuǎn)化提供了可能。

總的來說，高危綜合征患者的前額皮質(zhì)有較為明顯的改變，而在海馬、基底神經(jīng)節(jié)等的改變還需要更多的研究資料來說明。

3.2 分子生物學(xué)研究

已有證據(jù)表明首發(fā)精神分裂癥病人腦脊液蛋白和代謝（以葡萄糖和乳酸為主）與正常對照組間有明顯不同。在此基礎(chǔ)上，Huang等［20］首次從生物化學(xué)的角度研究高危綜合征患者，結(jié)果顯示他們的葡萄糖和乳酸水平，與正常對照組及首發(fā)精神分裂組均無明顯差異。因此要得到能診斷高危病人或者預(yù)測轉(zhuǎn)化的生物標(biāo)記還需進(jìn)一步的研究。Stone等［21］的研究首次表明超高危組患者丘腦谷氨酸鹽的水平明顯低于正常對照組，但是前扣帶回谷氨酰胺的水平明顯高于正常對照。并且，超高危組患者丘腦谷氨酸鹽的水平與內(nèi)側(cè)顳葉和島葉皮質(zhì)的減少有直接相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)或許可以提示：通過藥物改變谷氨酸鹽的水平，對高危癥狀的改善可能有益處。

3.3 電生理學(xué)研究

已有證據(jù)表明精神分裂癥患者的P300、MMN波幅降低，許多研究者在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討精神病高危綜合征個(gè)體以上指標(biāo)的改變。Bramon等［22］的研究發(fā)現(xiàn)高?；颊逷300的波幅較正常對照組明顯降低，但是P300的潛伏期或者N100的潛伏期及波幅在兩組間無顯著性差異。Stone等［23］則進(jìn)一步探討了超高危人群中丘腦神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)異常和P300、MMN波幅的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)：丘腦谷氨酰胺/谷氨酸鹽水平的降低與前額葉MMN的波幅有關(guān)，丘腦N-乙酰天門冬氨酸的水平降低與P300的異常有關(guān)。因此將MMN、P300與丘腦質(zhì)子磁波譜測量結(jié)合起來，可能會更好地預(yù)測精神病的發(fā)作。

4 研究的倫理學(xué)

對精神病的研究不可避免地涉及到倫理問題、人權(quán)問題。精神病患者本人及其家庭受到的恥辱、歧視和人權(quán)侵犯是廣泛和深沉的。因此近年來很多有關(guān)精神病高危綜合征的研究也都詳細(xì)闡述了該方面研究的倫理學(xué)意義，主要包括以下幾個(gè)方面［24-26］：

①病恥感 受試對象多為青少年，被貼上“精神病高危綜合征”的標(biāo)簽后會帶來嚴(yán)重的病恥感。很多青少年背上“精神病”的污名后，喪失了信心，以至于在工作和學(xué)習(xí)上不斷受到歧視。

②假陽性風(fēng)險(xiǎn) 在診斷過程中不可避免有假陽性出現(xiàn)，假陽性患者面臨著過度治療的危險(xiǎn)。目前對高?；颊叩难芯恐校委煂ο笠约爸委煼椒ㄈ允且粋€(gè)具有爭議的問題。

③保密性 對醫(yī)療記錄的保密內(nèi)容不僅包括敘述者信息及敘述內(nèi)容，還包括語言的種類以及暗含的信息等。對患者任何信息的泄露都是對他們的一種人權(quán)的侵犯。

④自主性 如果患者是未成年人，沒有法定權(quán)利或者心理能力來決定要不要接受治療，反而是臨床醫(yī)生在整個(gè)過程中起到主宰作用。雖然有部分研究顯示給予一定的藥物和心理干預(yù)可以降低精神病的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，但治療很昂貴，并且有些藥物存在不良事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，關(guān)于高危青少年患者干預(yù)的有效性和潛在有害性，應(yīng)在干預(yù)前告知患者本人及其法律監(jiān)護(hù)人。

5 展望

近幾年對精神病高危綜合征的研究取得了較為顯著的成果。但是目前還存在很多的問題，諸如抗精神病藥是否應(yīng)該在這些不完全符合精神病診斷標(biāo)準(zhǔn)的異質(zhì)性個(gè)體中應(yīng)用？符合精神病高危綜合征標(biāo)準(zhǔn)的患者是否將受到抗精神病藥的侵害？預(yù)防性干預(yù)的好處超過副反應(yīng)了嗎？盡管如此，鑒于精神病對個(gè)人及社會的巨大危害，對該方面的研究應(yīng)該給予足夠的重視。已經(jīng)有研究學(xué)者提議將高危綜合征的診斷納入到DSM-5［27,28］,可見對精神病高危人群研究的重要性。相信通過大量研究，會為我們下一步制定精神病的預(yù)防和干預(yù)措施提供有力證據(jù)。

在未來的幾年，有關(guān)精神病高危綜合征的研究仍需要在以下幾方面努力。

①診斷 進(jìn)一步完善診斷工具，以保證能將那些通過早期干預(yù)就能取得癥狀明顯改善的個(gè)體較容易地識別出來（使假陽性率更低），減少給假陽性給患者帶來不必要的傷害。

②轉(zhuǎn)化 高危狀態(tài)到精神病的轉(zhuǎn)化需做進(jìn)一步的研究，比如轉(zhuǎn)化率、轉(zhuǎn)化的促進(jìn)/危險(xiǎn)因素或者阻止/保護(hù)因素要做進(jìn)一步探討。

③干預(yù) 開展更多的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步精確可以應(yīng)用于精神病高危綜合征個(gè)體抗精神病藥種類、有效劑量以及藥物對向精神病轉(zhuǎn)化的影響。

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Progress in research about high-risk syndromes for Psychosis

Lina ZHENG，Jijun WANG，Chunbo LI*
Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China*Correspondence：chunbo_li@163.com

There are three main types of high-risk syndromes for psychosis：a syndrome of diminished functioning in the presence of genetic predisposition;a syndrome of attenuated positive symptoms of psychosis;and a syndrome of brief intermittent episodes of psychosis.This review summarizes current thinking about the diagnosis，epidemiology and neurobiology of these syndromes and about related ethical issues.

Psychosis-risk syndrome;Epidemiology;Neurobiology;Ethics

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.05.008

國家自然科學(xué)基金（81171267；81071098）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心200030。通信作者：李春波，電子信箱chunbo_li@163.com