吡啶甲酸鉻的研究概述及其應(yīng)用進(jìn)展

李致寶 ，韋少平 ，夏中生，許朝芳，張麗娟 ，柯 敏

（1．廣西化工研究院，廣西 南寧 530001;2．廣西大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，廣西 南寧 530005）

吡啶甲酸鉻的研究概述及其應(yīng)用進(jìn)展

李致寶1，韋少平1，夏中生2，許朝芳1，張麗娟1，柯 敏1

（1．廣西化工研究院，廣西 南寧 530001;2．廣西大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，廣西 南寧 530005）

鉻是人和動(dòng)物的必需微量元素。而對(duì)效力高，吸收率好的鉻源營(yíng)養(yǎng)添加劑——吡啶甲酸鉻的研究應(yīng)用已經(jīng)有近20年的時(shí)間。本文對(duì)吡啶甲酸鉻近些年來(lái)的有關(guān)基礎(chǔ)研究、合成工藝及應(yīng)用研究作概括性的簡(jiǎn)介。

吡啶甲酸鉻;營(yíng)養(yǎng)添加劑;合成工藝;應(yīng)用研究

1 鉻及吡啶甲酸鉻的性質(zhì)

鉻（chromium）是原子序數(shù)為24，質(zhì)地硬而脆的銀灰色的過(guò)渡性金屬元素。自1797年法國(guó)一位化學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直被認(rèn)為是對(duì)人畜都有害的礦物元素。隨著研究的進(jìn)展，到20世紀(jì)70年代，人類(lèi)才認(rèn)識(shí)到鉻是人和動(dòng)物[1～2]的必需微量元素。1959年，Shwartz＆Mertz首次從啤酒酵母中分離出葡萄糖耐受因子 （GTF），并證實(shí)鉻是GTF 的主要活性成分。鉻有 3 種價(jià)態(tài):Cr2＋、Cr3＋、Cr6＋，其中 Cr6＋毒性最大。 Cr3＋是鉻在體內(nèi)存在的穩(wěn)定形式，其化合物參與骨骼形成和蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝及胰島素的生化過(guò)程，對(duì)血紅蛋白合成及造血過(guò)程具有促進(jìn)作用。Cr6＋在體內(nèi)則影響糖、脂肪及蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝，抑制谷胱甘肽還原酶的活性，與氧形成氧化鉻，奪取血中部分氧氣，導(dǎo)致機(jī)體缺氧，引起代謝障礙。

鉻源分為無(wú)機(jī)鉻和有機(jī)鉻。無(wú)機(jī)鉻（如硫酸鉻、三氯化鉻等）生物活性非常低，生物利用率0．4%～3%左右，而有機(jī)鉻的生物利用率是前者的10倍以上，達(dá)10%～25%[3]。目前，市場(chǎng)上有機(jī)鉻主要有吡啶甲酸鉻、酵母鉻、煙酸鉻。吡啶甲酸鉻（Chromium Picolinate）又稱(chēng)吡啶羧酸鉻，皮考啉酸鉻，是吡啶甲酸與Cr3＋化合物的絡(luò)合物，分子式:Cr（C6H4NO2）3，分子量:418．33，系紫紅色結(jié)晶性細(xì)小粉末，流動(dòng)性良好，常溫下穩(wěn)定，微溶于水，不溶于乙醇，屬于脂溶性非電解質(zhì)，可順利通過(guò)細(xì)胞膜直接作用于組織。對(duì)Wistar大鼠的口服LD50大于 5000mg·kg－1BW，毒性甚微，使用安全，目前被認(rèn)為是人類(lèi)最好的補(bǔ)鉻制劑，也是畜禽補(bǔ)鉻的理想添加劑。

2 吡啶甲酸鉻的生物學(xué)功能

Mertz曾報(bào)道 GTF是一種以煙酸－Cr－煙酸為軸線，以 Glu，Gly，Cys等為配位體的物質(zhì)，1993 年他發(fā)現(xiàn)GTF可提高豬胰島素的活性，認(rèn)為GTF是胰島素的增強(qiáng)劑[4]。鉻是GTF的主要活性成分，其最主要的生理機(jī)能是通過(guò)GTF協(xié)助或增強(qiáng)胰島素（Insulin）在體內(nèi)的功能作用而影響蛋白質(zhì)、脂肪、糖等多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝[5]。有研究證明，補(bǔ)充吡啶甲酸鉻影響機(jī)體的葡萄糖代謝和胰島素的靈敏度。Amoikon等利用靜脈葡萄糖耐量檢測(cè)和注射胰島素檢測(cè)的傳統(tǒng)方法，證明了吡啶甲酸鉻對(duì)葡萄糖代謝的影響[6]。在動(dòng)物高強(qiáng)度生長(zhǎng)期，鉻不僅可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝，而且還可作為免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)影響動(dòng)物的健康與生長(zhǎng)性能[7～8]。

眾所周知，胰島素對(duì)葡萄糖的作用很大。胰島素可促進(jìn)葡萄糖在體內(nèi)的利用?？茖W(xué)家認(rèn)為，GTF可能是通過(guò)啟動(dòng)胰島素和細(xì)胞膜之間二硫鍵的連接而促進(jìn)胰島素與其靶器官（肌肉、脂肪組織）上特異受體相結(jié)合。當(dāng)胰島素與其特異受體結(jié)合后，細(xì)胞對(duì)血液中葡萄糖和氨基酸的攝入量增加。在生長(zhǎng)激素及類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子的作用下，細(xì)胞利用攝入的葡萄糖和氨基酸，驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)的合成及肌肉組織的生長(zhǎng)、發(fā)育。NRC于1997年指出:在調(diào)節(jié)人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血糖和免疫反應(yīng)方面，鉻是起重要作用的微量元素。而吡啶甲酸鉻是有機(jī)鉻中唯一得到美國(guó)國(guó)家安全認(rèn)可的鉻源保健品[9]。

3 吡啶甲酸鉻的合成工藝

吡啶甲酸鉻一般是由甲基吡啶氧化成吡啶甲酸，再與三價(jià)鉻化合物絡(luò)合而成。目前甲基吡啶氧化的方法很多，主要有[10]:

3．1 化學(xué)氧化法

化學(xué)氧化法包括高錳酸鉀、臭氧和硝酸作氧化劑氧化。不少?gòu)S家是將2-甲基吡啶溶于水，激烈攪拌下分批加入高錳酸鉀等氧化劑，之后加鹽酸調(diào)pH值，再用苯提取，產(chǎn)品收率65%。王海棠等[11]通過(guò)添加相轉(zhuǎn)移催化劑和冰醋酸提取劑等改進(jìn)方法，使得反應(yīng)產(chǎn)率提高15%以上，2-吡啶甲酸的收率達(dá)82．37%。使用化學(xué)氧化法生產(chǎn)吡啶甲酸，成本高，生產(chǎn)中會(huì)產(chǎn)生大量廢液，污染環(huán)境;氧化劑在酸、堿條件下對(duì)設(shè)備腐蝕，發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)逐漸淘汰。臭氧氧化法對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕，三廢少，收率較高，缺點(diǎn)是需要特殊的臭氧發(fā)生器，難以大規(guī)模生產(chǎn)。

3．2 微生物發(fā)酵氧化法

利用微生物細(xì)菌發(fā)酵作用，可以將雜環(huán)上的甲基氧化成羧基。Ishikawa T等[12]在玫紅球菌sP·NS156的存在下，于30℃發(fā)酵230h，甲基吡啶在相同條件下發(fā)酵，吡啶甲酸的產(chǎn)率能達(dá)到90%以上。微生物發(fā)酵制備吡啶甲酸，條件溫和，成本低，轉(zhuǎn)化率高，不污染環(huán)境。但是，其生產(chǎn)周期過(guò)長(zhǎng)，規(guī)模化生產(chǎn)具有一定困難。

3．3 氣相氧化法

氣相氧化法是將甲基吡啶在300～450℃變成蒸氣，再與氨氣、水蒸汽、空氣或者氧氣混合經(jīng)過(guò)催化劑層，氧化生成吡啶甲腈，吡啶甲腈控制水解生成吡啶甲酰胺和吡啶甲酸。氣相氧化法溫度高，能源消耗大，反應(yīng)難于控制，容易產(chǎn)生焦油和有害氣體，催化劑對(duì)原料要求純度高。

3．4 電解氧化法

電解氧化制備吡啶甲酸是在有隔膜的電解槽的陽(yáng)極進(jìn)行。電解質(zhì)、隔膜很重要，而電極導(dǎo)電性與耐腐蝕性影響電解效率和電極壽命，這兩方面的影響直到20世紀(jì)80年代才得到解決。李克昌等[13]以平板網(wǎng)狀 PbO2／Ti（1cm×2．5cm）為陽(yáng)極，Ni板（1cm×3cm）為陰極，陽(yáng)極室和陰極室用國(guó)產(chǎn)CM-001質(zhì)子交換膜隔開(kāi)，飽和KC l甘汞電極為參比電極，通過(guò)魯金毛細(xì)管與陽(yáng)極相連，陽(yáng)極液為2-甲基吡啶和H2SO4的水溶液，陰極液為10%NaOH水溶液，電解氧化2-甲基吡啶，選擇性達(dá)96．88%。對(duì)于選擇性來(lái)說(shuō)，電解反應(yīng)的最佳條件應(yīng)該是:40℃，1．0mol·L－1H2SO4，0．5mol·L－12-甲 基吡啶和陽(yáng)極電位1．95V。電解氧化法具有條件溫和，生產(chǎn)成本低，三廢少的優(yōu)點(diǎn)，是今后化工發(fā)展的方向之一。

4 吡啶甲酸鉻的應(yīng)用研究

吡啶甲酸是人和哺乳動(dòng)物肝臟、腎臟內(nèi)產(chǎn)生的氨基酸代謝產(chǎn)物，并大量存在于牛奶等食物中，其與Cr3＋緊密結(jié)合成穩(wěn)定的化合物吡啶甲酸鉻，可以被人體很好地吸收。因此吡啶甲酸鉻是一種被衛(wèi)生部所允許的、能添加到保健食品中的功效成分，是公認(rèn)的理想的鉻源補(bǔ)充劑，主要應(yīng)用于醫(yī)藥、保健食品和飼料添加劑。

4．1 在醫(yī)藥保健食品上的應(yīng)用

作為醫(yī)藥和保健食品添加劑，吡啶甲酸鉻的主要功效:降糖減肥、強(qiáng)肌健體、增強(qiáng)免疫力。吡啶甲酸鉻在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有文獻(xiàn)中應(yīng)用研究的報(bào)道很少。但是早在2003年衛(wèi)生部已經(jīng)確定了保健食品中吡啶甲酸鉻含量的測(cè)定方法。標(biāo)準(zhǔn)中明確吡啶甲酸鉻可以功效成分添加于片劑或膠囊等保健食品中，對(duì)糖尿病患者有重要的輔助治療作用[14]。作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，在《營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑申報(bào)與評(píng)審規(guī)定》中三價(jià)鉻每人每天最低攝入量15μg，最高攝入量150μg[15]。吡啶甲酸鉻作為鉻源的礦物質(zhì)化合物列在名單中。

在發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)對(duì)吡啶甲酸鉻的應(yīng)用研究，主要著眼于糖尿病患者研究。

蔣曉麗[16]引用 Scrip 2004（2965）22 介紹表明，美國(guó)Nutrition 21公司已經(jīng)對(duì)吡啶甲酸鉻進(jìn)行了應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)作為胰島素輔助因子補(bǔ)充劑，吡啶甲酸鉻可用于治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病。該公司公布的數(shù)據(jù)還顯示該補(bǔ)充劑可顯著減輕非典型抑郁癥患者的嗜糖癖好，這種癖好是非典型抑郁癥的一種典型癥狀。在為期8周的雙盲研究中 113 例患者隨機(jī)接受吡啶甲酸鉻（400μg·d－1，2周，隨后 600μg·d－1，6 周）或安慰劑。結(jié)果顯示盡管與基線相比兩組均有顯著改善 （P＜0．0001），但在改善嗜糖癖好、體重改變、強(qiáng)迫性思想和拒絕敏感等方面治療組明顯好于安慰劑組 （P＜0．05）。Julie Martin等[17]在糖尿?、蛐偷谋辉囌咧刑砑?000μg·kg－1吡啶甲酸鉻，6 個(gè)月的實(shí)驗(yàn)研究表明吡啶甲酸鉻實(shí)驗(yàn)組明顯增強(qiáng)胰島素的敏感性（P＜0．05），改善被試患者血糖代謝。

4．2 作為飼料添加劑的應(yīng)用

吡啶甲酸鉻的應(yīng)用研究最多還是作為飼料添加劑在畜禽業(yè)上的研究。目前，畜禽對(duì)鉻的需要量還沒(méi)有具體的標(biāo)準(zhǔn)，一般應(yīng)用的添加劑量為10－6級(jí)?，F(xiàn)有的試驗(yàn)研究表明添加吡啶甲酸鉻對(duì)畜禽可表現(xiàn)出較好的應(yīng)用效果:促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)，改善畜產(chǎn)品品質(zhì)，特別是酮體品質(zhì)，提高母畜的繁殖性能，增加產(chǎn)仔數(shù)，使內(nèi)分泌系統(tǒng)功能完善，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力及抗應(yīng)激能力。

Page等[18]報(bào)道在豬的肥育飼糧中補(bǔ)加200μg·kg－1吡啶甲酸鉻，可明顯改善胴體品質(zhì)和提高瘦肉率，降低背膘厚度，結(jié)果與β-興奮劑相似但不如注射生長(zhǎng)激素的效果。補(bǔ)鉻可以提高豬內(nèi)源生長(zhǎng)激素的濃度[18]。吳文婕等[19]將吡啶甲酸鉻、煙酸鉻、酵母鉻分別以 0．2mg·kg－1的濃度添加到生長(zhǎng)育肥豬飼料中，結(jié)果顯示，這3種有機(jī)鉻對(duì)生長(zhǎng)肥育豬的日增重、料重比的差異顯著（P＜0．05）?，F(xiàn)在一般認(rèn)為:為了提高豬胴體品質(zhì)時(shí)，在肥育期最后的6～9周添加鉻最好，而添加的劑量以200μg·kg－1為佳。

Ward等[20]研究發(fā)現(xiàn)在3周齡肉雞日糧中添加0．2mg·kg－1吡啶羧酸鉻可增加酮體蛋白質(zhì)含量和減少脂肪含量。張敏紅[21]的研究表明，日糧中添加800μg·kg－1有機(jī)鉻（吡啶甲酸鉻），可使 56d 齡肉雞體重、日增重、飼料轉(zhuǎn)化率分別提高 7．5%、11．9%、6．5%，表明給飼養(yǎng)于高溫條件（30～35℃）下的肉雞補(bǔ)鉻可提高增重和飼料轉(zhuǎn)化率。這與Nam等的報(bào)告結(jié)果相似[22]。楊恒偉等[23]在對(duì)照組基礎(chǔ)上添加0．25mg·kg－1吡啶羧酸鉻、0．50mg·kg－1吡啶羧酸鉻、0．25mg·kg－1檸檬酸鉻、0．50mg·kg－1檸檬酸鉻。試驗(yàn)分為2個(gè)階段:生長(zhǎng)前期（1～28d齡），生長(zhǎng)期（29～42d 齡）。 生長(zhǎng)期，與對(duì)照組相比，僅 0．50 mg·kg－1吡啶羧酸鉻顯著提高了日增重 （P＜0．05），降低了料重比（P＜0．05），從全期來(lái)看具有相同的結(jié)果。 與對(duì)照組相比，0．50 mg·kg－1檸檬酸鉻和 0．50 mg·kg－1吡啶羧酸鉻都顯著提高了肉雞生長(zhǎng)前期的腿肌率（P＜0．05），對(duì)生長(zhǎng)期無(wú)顯著效果。

吡啶甲酸鉻的研究主要集中在常見(jiàn)的飼養(yǎng)動(dòng)物，在反芻動(dòng)物上用有機(jī)鉻的研究以牛居多，并且主要研究其抗應(yīng)激及提高免疫力的作用。至于在其他數(shù)量較少的動(dòng)物上的研究陸續(xù)也有報(bào)道，但遠(yuǎn)沒(méi)有在豬雞上的研究深入，許多實(shí)踐問(wèn)題還有待以后的探討。

5 展望

目前人們對(duì)吡啶甲酸鉻的研究越發(fā)感興趣，研究也越來(lái)越深入。吡啶甲酸鉻的作用引起了人們特別是糖尿病研究人員的關(guān)注。在畜牧業(yè)應(yīng)用上的深入研究，也促進(jìn)了吡啶甲酸鉻的推廣使用。但在實(shí)際生產(chǎn)與應(yīng)用上，由于生產(chǎn)成本高，造成最終產(chǎn)品的高價(jià)格，從而影響了吡啶甲酸鉻的使用面。另外部分人對(duì)三價(jià)鉻的安全性認(rèn)識(shí)不足和擔(dān)心也制約了吡啶甲酸鉻的應(yīng)用。隨著科學(xué)家對(duì)吡啶甲酸鉻基礎(chǔ)和應(yīng)用研究的深入及產(chǎn)品的推廣，我們有理由相信吡啶甲酸鉻的應(yīng)用將更為廣泛，更能發(fā)揮其應(yīng)有的作用。

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Research Summary on Chromium Picolinateand its Application

LI Zhi-bao1， WEIShao-ping1， XIA Zhong-sheng2，XU Zhao-fang1， ZHANG Li-juan1， KE Min1， WENG De-hong1
（1．Guangxi Research Institute of Chemical Industry， Nanning 530001，China;2．College of Animal Science and Technology， Guangxi University， Nanning 530005，China）

Chromium was essential trace elements for human and animal．Chromium picolinate，as one of organic chromium compounds，had been the popular Cr supplement．This review summarized the biological function， synthesis technology and application research of chromium picolinate， so that provided the theory background for further research．

chromium picolinate;nutrition additives;synthesizing technology;applied research

TQ 253.21

A

1671-9905（2011）07-0011-04

2011-04-15