阿米三嗪-蘿巴新的藥理作用和臨床應(yīng)用

王繡錦 李紅妹

阿米三嗪-蘿巴新(商品名都可喜)是阿米三嗪和蘿巴新的復(fù)方制劑，阿米三嗪為中樞興奮藥，它通過(guò)刺激外周化學(xué)感受器如頸動(dòng)脈體，使呼吸加深、加快，肺通氣增加，促進(jìn)肺內(nèi)血氧交換，以增加動(dòng)脈血氧分壓和氧含量。藥理實(shí)驗(yàn)證明:當(dāng)切除動(dòng)物頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器的神經(jīng)時(shí)，其興奮呼吸作用消失，出現(xiàn)肺泡間與肺血管之間的循環(huán)障礙。當(dāng)供氧受阻時(shí)，阿米三嗪仍可增加動(dòng)脈血氧的濃度。對(duì)老年、吸煙等因素引起的循環(huán)障礙，阿米三嗪可使動(dòng)脈血氧量增加11%～15%和動(dòng)脈血氧飽和度。這便是氧彌散進(jìn)入細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)力。蘿巴新可提高腦血管機(jī)能不全的腦神經(jīng)元內(nèi)線粒體呼吸控制率，在服用都可喜后，大腦的氧代謝增加，并增加腦氧耗30%，也可增加大腦缺血、缺氧時(shí)的耐受性。其主要藥理作用:可增加動(dòng)脈血中氧的飽和度;通過(guò)激活線粒體鍵增加腦組織對(duì)氧的利用［1］。該藥可以保護(hù)大腦中動(dòng)脈閉塞區(qū)的腦組織，改善認(rèn)知功能，改善前庭的血管源性障礙。國(guó)外用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)做缺血性腦卒中后觀察服用都可喜后局部腦血流和氧代謝，發(fā)現(xiàn)梗死灶血流量增加，病灶縮小［2］。都可喜由法國(guó)施維雅公司合成、生產(chǎn)，1978年上市，1988年經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)在我國(guó)上市。都可喜可增加動(dòng)脈血氧飽和度，并能增加腦組織對(duì)氧的利用。因此，廣泛用于臨床神經(jīng)內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、心內(nèi)科、耳鼻喉科等專業(yè)的缺血缺氧性疾病。

1 神經(jīng)內(nèi)科

1.1 治療腦卒中 由于都可喜可增加動(dòng)脈血氧飽和度和腦供氧，從而改善腦卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。李舜偉等［2］采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，用都可喜治療缺血性卒中后1個(gè)月恢復(fù)期患者38例，3個(gè)月后結(jié)果顯示服藥組巴氏指數(shù)從第1個(gè)月開始提高，第2、3個(gè)月始終高于安慰劑組，2組統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)該藥對(duì)恢復(fù)生活自理程度有一定促進(jìn)作用。對(duì)神經(jīng)功能量表來(lái)說(shuō)，服藥后藥物組第1個(gè)月有明顯改善，以后第2、3個(gè)月繼續(xù)有改善，但與安慰劑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃文等［3］治療108例急性腦梗死患者的研究結(jié)果顯示都可喜對(duì)血管舒縮功能障礙有一定干預(yù)作用，這可能與其能增加動(dòng)脈血氧分壓，改善供氧有密切關(guān)系。王玨等［4］報(bào)道將出血性腦卒中治療1個(gè)月后的患者264例分為2組，治療組給予常規(guī)治療加都可喜，對(duì)照組給予常規(guī)治療，療程3個(gè)月，結(jié)果表明治療3個(gè)月神經(jīng)功能量表評(píng)分治療組優(yōu)于常規(guī)組(P＜0.05)，患者認(rèn)知功能恢復(fù)治療前后比較也有顯著差異(P＜0.05)。楊建道等［5］采用隨機(jī)對(duì)照方法用都可喜治療58例腦卒中(包括缺血性和出血性)恢復(fù)期患者，每天口服2片，療程3個(gè)月，結(jié)果也顯示都可喜可改善卒中后患者的認(rèn)知功能，從而提高患者的生活自理能力。

1.2 治療血管性認(rèn)知障礙(VCI)及血管性癡呆(VD)VCI涵蓋了各種與腦血管病有關(guān)的認(rèn)知功能障礙，VD是VCI的嚴(yán)重階段。周立峰［6］認(rèn)為VCI的發(fā)病與腦梗死、腦白質(zhì)損傷、小血管病變、大腦低灌注導(dǎo)致的腦缺血、缺氧，最后引起腦細(xì)胞氧化應(yīng)激、自由基增加及線粒體功能障礙有關(guān)，由于線粒體功能障礙是VD病理生理的相關(guān)因素，因此成為重要的治療靶點(diǎn)。而阿米三嗪可增加動(dòng)脈血氧分壓和血氧飽和度，蘿巴新可提高腦血管機(jī)能不全者腦神經(jīng)元內(nèi)線粒體呼吸控制率，有效改善線粒體功能障礙，兩者合用使腦功能得到改善和加強(qiáng)。46例VCI患者隨機(jī)分為2組:對(duì)照組給予尼莫地平120 mg/d，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給都可喜2片/d，連續(xù)12周。結(jié)果顯示2組均可改善患者的認(rèn)知功能，同時(shí)提高患者日常生活活動(dòng)能力，而治療組優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明都可喜聯(lián)合尼莫地平較單用尼莫地平治療VCI患者認(rèn)知功能和生活能力改善更為明顯。巫光輝［7］應(yīng)用簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)篩出49例輕、中度認(rèn)知功能障礙的腦血管功能不全的住院患者，隨機(jī)分成2組，治療組26例，口服都可喜，1片/次，2次/d，對(duì)照組口服吡拉西坦，800 mg，3次/d，療程均為2個(gè)月。治療結(jié)果提示都可喜治療后患者記憶力、計(jì)算力、定向力語(yǔ)言功能等總體臨床癥狀改善，尤其以精神癥狀的改善更為明顯。MMSE量表評(píng)定也提示與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 對(duì)血液流變學(xué)的影響 唐金榮等［8］將101例腦動(dòng)脈硬化患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組給尼莫地平和銀杏葉治療，治療組除此之外加用都可喜口服，治療前和治療后1、3和6個(gè)月進(jìn)行血液流變學(xué)檢查，結(jié)果顯示:都可喜對(duì)紅細(xì)胞壓積(HCT)、血沉無(wú)明顯影響，但在用都可喜3個(gè)月后，治療組升高的紅細(xì)胞變形指數(shù)及剛性指數(shù)有所下降，使紅細(xì)胞易于通過(guò)毛細(xì)血管，從而改善腦微循環(huán)，增加腦供血及供氧。這可能是都可喜能很好地改善頭暈等腦動(dòng)脈硬化癥候的機(jī)制之一。腦微循環(huán)障礙在許多腦疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著很大作用。紅細(xì)胞增多及平均紅細(xì)胞體積(MCV)、HCT、血紅蛋白(Hgb)含量增加時(shí)，血液黏滯度增加，紅細(xì)胞變形能力降低，血液流速及腦血流量下降，導(dǎo)致腦微循環(huán)障礙使腦功能失調(diào)，從而出現(xiàn)腦缺血缺氧的臨床綜合征。陶愛民等［9］對(duì)40例腦微循環(huán)障礙所致腦功能失調(diào)的患者隨機(jī)分為2組，分別口服都可喜和尼莫地平2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)都可喜治療的患者，升高的紅細(xì)胞數(shù)、MCV、HCT、Hgb均有所下調(diào)，SPECT顯示缺血區(qū)域控時(shí)血流灌注有所增加，腦循環(huán)功能檢測(cè)所測(cè)即時(shí)最小腦血流量也有增加，從而在動(dòng)脈管壁無(wú)法改變的情況下，腦局部血流量和周圍血管阻力卻有所改善，臨床癥狀也得到相應(yīng)改善。

1.4 治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變 糖尿病周圍神經(jīng)病血管性學(xué)說(shuō)中提示，高血糖可使血管壁結(jié)構(gòu)蛋白和膠原蛋白發(fā)生非酶性糖基化，使小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞增生，內(nèi)膜、基底膜增厚，毛細(xì)血管通透性增加，輕則影響微循環(huán)，使神經(jīng)組織損傷;重則引起管腔變窄，血粘度增加，血流淤滯，甚至血栓形成，使神經(jīng)組織缺血、缺氧，是造成多發(fā)性神經(jīng)纖維軸索變性的因素之一。都可喜通過(guò)顯著提高動(dòng)脈氧分壓，增加動(dòng)脈血氧含量，改善神經(jīng)組織缺血缺氧的狀態(tài)，從而使臨床癥狀減輕。范元華［10］在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用都可喜治療糖尿病周圍神經(jīng)病21例，療程4周，而對(duì)照組在控制血糖的基礎(chǔ)上加用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥及針灸、理療、按摩等傳統(tǒng)治療。結(jié)果顯示:患者肢體疼痛、麻木等癥狀明顯減輕，與對(duì)照組比較療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，同時(shí)反映髓鞘功能的神經(jīng)傳導(dǎo)速度和反映軸索功能的神經(jīng)傳導(dǎo)波幅也有不同程度的改善，與治療前和與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

1.5 治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(ACMPDE) 許風(fēng)琴［11］報(bào)道用都可喜聯(lián)合高壓氧治療ACMPDE 30例，治療組在高壓氧治療的同時(shí)口服都可喜1片，1次/d，對(duì)照組只用高壓氧治療，療程30 d。結(jié)果顯示治療組治愈率、治愈顯效率、總有效率均高于對(duì)照組，2組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACMPDE采用高壓氧治療有一定療效，部分患者顯效慢或療效不好，聯(lián)合都可喜治療可在短期內(nèi)提高療效。試驗(yàn)研究證實(shí):都可喜可提高氧的生物利用度，激活缺血/缺氧神經(jīng)元的代謝;提高動(dòng)脈血氧分壓及氧飽和度;增加血中二磷酸甘油酯水平，促進(jìn)氧合血紅蛋白中氧的釋放，使動(dòng)脈血氧含量增加，提高腦組織對(duì)氧和葡萄糖的攝取和利用，改善在嚴(yán)重缺血缺氧條件下的能量代謝。所以都可喜聯(lián)合高壓氧治療ACMPDE不失為一條值得推廣的新途徑。

1.6 治療椎基底動(dòng)脈供血不足(VBI) 由于都可喜中的阿米三嗪能刺激頸動(dòng)脈體，加強(qiáng)肺泡通氣，調(diào)節(jié)肺血管舒縮性能，改善肺通氣血流比例，提高動(dòng)脈氧分壓和氧含量。蘿巴新可以調(diào)節(jié)周圍微循環(huán)和組織代謝，兩者合用可明顯增加動(dòng)脈血氧分壓，并在組織水平增加細(xì)胞對(duì)氧的利用，從而改善VBI的癥狀。方潤(rùn)權(quán)等［12］報(bào)道用參麥注射液聯(lián)合都可喜治療VBI 42例，對(duì)照組43例靜脈點(diǎn)滴低分子右旋糖酐，療程1周，結(jié)果顯示治療組痊愈率和總有效率均高于對(duì)照組(P＜0.01)。

2 呼吸系統(tǒng)

都可喜中的阿米三嗪是呼吸興奮劑，通過(guò)刺激頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器，提高其興奮性，使通氣、潮氣量和吸氣流速增加，呼吸加深、加快，肺的通氣功能得到改善，使動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)升高，二氧化碳分壓(PaCO2)下降。老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者由于肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)障礙以及缺氧、二氧化碳潴留和酸中毒導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)粘度增加，變形能力降低，紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，血液呈高粘狀態(tài)。而血液微循環(huán)淤滯又影響了毛細(xì)血管灌注和組織細(xì)胞代謝，加重了組織缺氧和二氧化碳潴留，反過(guò)來(lái)又加重了血液粘度增高，形成惡性循環(huán)。都可喜可使紅細(xì)胞剛性指數(shù)降低、變形能力增加、聚集性降低，從而使血粘度降低，血流阻力降低，改善微循環(huán)，使組織缺氧、二氧化碳儲(chǔ)留得到改善。郭瑞表等［13］報(bào)道用都可喜治療COPD穩(wěn)定期患者36例，在應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、祛痰藥的同時(shí)加用都可喜，1片，2次/d，療程24周。結(jié)果顯示PaO2較治療前明顯提高(P ＜0.01)，PaCO2較治療前明顯下降(P ＜0.01)。趙軍［14］報(bào)道在應(yīng)用祛痰、擴(kuò)張支氣管藥物常規(guī)治療的同時(shí)加用都可喜治療28例老年COPD患者，療程12周，與僅用常規(guī)治療的對(duì)照組比較，都可喜組治療后紅細(xì)胞變形指數(shù)和聚集指數(shù)明顯降低(P ＜0.05)，紅細(xì)胞剛性指數(shù)降低(P ＜0.01)，血液粘度下降(P ＜0.05)。同時(shí) PaO2升高(P ＜0.05)，PaCO2下降(P＜0.05)，而對(duì)照組治療前后上述指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于穩(wěn)定期COPD患者長(zhǎng)期口服都可喜在一定范圍內(nèi)改善缺氧和二氧化碳潴留不失為一種簡(jiǎn)單有效的措施。

3 心血管系統(tǒng)

大腦冠狀循環(huán)危象型心肌梗死是指急性腦循環(huán)和冠狀動(dòng)脈循環(huán)機(jī)能不全表現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)，神經(jīng)精神癥狀與急性心肌梗死(AMI)同時(shí)存在，而無(wú)局灶癥狀、體征的一種疾病。由于老年人腦血管壁增厚，影響氧的交換，AMI時(shí)心搏出量降低使腦血流灌注減少，而AMI時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀更加重心肌缺血，因此在治療AMI的同時(shí)控制神經(jīng)精神癥狀是非常必要的。早些年有人將都可喜用于治療老年大腦冠狀循環(huán)危象型心肌梗死對(duì)控制神經(jīng)精神癥狀取得了很好療效。史大望等［15］報(bào)道一組46例大腦冠狀循環(huán)危象型心肌梗死在常規(guī)AMI治療的基礎(chǔ)上加用都可喜治療，與僅用常規(guī)治療的對(duì)照組比較結(jié)果顯示，都可喜組神經(jīng)精神癥狀消失時(shí)間明顯縮短(P＜0.01)，另外，病死率也顯著下降(P＜0.05)，胸痛及心電圖改善也優(yōu)于對(duì)照組。這可能是由于都可喜能提高PaO2、增加腦組織供氧、進(jìn)而改善腦組織能量代謝。

4 耳鼻喉科

以眩暈、平衡障礙、眼震、伴或不伴有耳鳴、聽力障礙的耳蝸前庭功能紊亂是耳鼻喉科、神經(jīng)內(nèi)科常見的一組疾患。耳蝸及前庭器官對(duì)缺血缺氧極為敏感，內(nèi)耳缺血缺氧為大多數(shù)耳蝸前庭功能紊亂的主要病理生理特征。苗玲等［16］報(bào)道采用多中心開放自身對(duì)照研究方法，對(duì)門診662例眩暈患者口服都可喜3個(gè)月，進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示都可喜能明顯改善患者的眩暈、眼震、耳鳴以及電測(cè)聽檢查結(jié)果，治療前后、治療1個(gè)月與3個(gè)月之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。突發(fā)性耳聾是耳鼻喉科常見的急癥，內(nèi)耳血液循環(huán)障礙可能是主要病因。傅俊等［17］在常規(guī)應(yīng)用擴(kuò)血管藥、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥等的基礎(chǔ)上加用都可喜治療突發(fā)性耳聾56例15 d取得明顯療效，與常規(guī)治療的對(duì)照組52例比較療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。阿米三嗪能刺激頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器，增加肺泡通氣，提高PaO2和氧含量，蘿巴新可調(diào)節(jié)微循環(huán)灌注及組織代謝，兩藥合用可明顯增加PaO2，并在組織水平增加細(xì)胞對(duì)氧的利用，從而改善內(nèi)耳缺血缺氧，使相應(yīng)癥狀得到緩解。

5 不良反應(yīng)

個(gè)別病例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、嗜睡、失眠、輕度惡心、腹瀉、肢體麻木、肢體蟻?zhàn)吒械取?/p>

綜上所述，由阿米三嗪和蘿巴新組成的都可喜，通過(guò)刺激頸動(dòng)脈體，使呼吸加深、加快，肺通氣增加，促進(jìn)肺內(nèi)血氧交換，以增加PaO2和氧含量，使PaCO2降低;可降低紅細(xì)胞變形指數(shù)和剛性指數(shù)，從而降低血粘度，改善微循環(huán)，進(jìn)而改善組織缺血、缺氧;能提高腦血管機(jī)能不全的腦神經(jīng)元內(nèi)線粒體呼吸，增加大腦的氧代謝，通過(guò)激活線粒體鍵增加腦組織對(duì)氧的利用，改善認(rèn)知功能，改善前庭的血管源性障礙。臨床上用于腦卒中恢復(fù)期、VCI及 VD、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、ACMPDE、VBI、COPD穩(wěn)定期、大腦冠狀循環(huán)危象型心肌梗死、耳蝸前庭功能紊亂及突發(fā)性耳聾等的治療，取得了滿意療效，不良反應(yīng)少且輕，具有廣泛良好的臨床應(yīng)用前景。

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