他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的作用

金道群 曹學(xué)敏 陳志強(qiáng)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)是指靜息時(shí)肺動(dòng)脈平均壓＞3.33 kPa(25 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)或運(yùn)動(dòng)時(shí)＞4 kPa(30 mm Hg)［1］。肺動(dòng)脈高壓屬于肺循環(huán)疾病，是由多種病因和發(fā)病機(jī)制引起的以肺血管阻力進(jìn)行性增加為主要特征的臨床-病理生理綜合征。肺動(dòng)脈高壓既可以是肺血管本身的病變，也可以繼發(fā)于其他心肺疾病，該病常呈進(jìn)行性發(fā)展，導(dǎo)致右心力衰竭，病死率高，預(yù)后極差，目前尚無針對肺動(dòng)脈高壓的統(tǒng)一的治療方法。研究表明，他汀類藥物除具有降脂作用外，尚對肺動(dòng)脈高壓具有較好的療效。本文就他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的作用及其可能機(jī)制作一綜述。

1 他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的實(shí)驗(yàn)研究

研究認(rèn)為，肺血管收縮、血管重構(gòu)和原位血栓形成是肺動(dòng)脈高壓發(fā)生及發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)［2］。因此，目前大部分肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究集中在這幾個(gè)方面。

潘殿柱等［3］建立低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型后，給予大鼠模型阿托伐他汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀用藥組大鼠較模型組右心室壓力明顯下降、右心室肥大指數(shù)減小(P＜0.05);顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)小血管周圍及肺間質(zhì)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤較模型組輕，肺泡隔窄，肺小動(dòng)脈管壁較薄、管腔較大;電鏡下見肺小血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的病理改變明顯減輕，表明阿托伐他汀具有一定的抑制低氧性肺血管重建的作用。唐麗［4］以野百合堿誘導(dǎo)建立大鼠肺動(dòng)脈高壓模型，然后以阿托伐他汀(10 mg/kg)灌胃，1次/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組大鼠平均肺動(dòng)脈壓和右心室肥大指數(shù)均較模型組明顯降低(P＜0.01)，但較正常對照組高(P＜0.05);光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組大鼠肺中小動(dòng)脈管壁厚度較模型組明顯減小，管腔面積較模型組明顯增大，且血管周圍炎癥明顯減輕;肺中小動(dòng)脈管壁厚度占血管外徑的百分比和肺動(dòng)脈管壁面積/管總面積的百分比均明顯低于模型組(P＜0.01)，但高于正常對照組(P＜0.01);免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組肺血管內(nèi)皮絲裂原激活蛋白激酶p38(p38MAPK)的表達(dá)顯著高于模型組(P＜0.01)，但與對照組無顯著差異。該研究提示阿托伐他汀可抑制野百合堿誘導(dǎo)的肺血管內(nèi)皮p38MAPK的表達(dá)，減輕肺部炎癥及肺動(dòng)脈高壓。Laudi等［5］觀察了阿托伐他汀對野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓的作用及其與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(5-HTT)之間的相關(guān)性，給予野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型0.1、1、10 mg/kg阿托伐他汀口服用藥28 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予阿托伐他汀后可顯著增加大鼠肺動(dòng)脈收縮期峰值流速加速時(shí)間(PAAT)，減小右心室壓，減輕右心室肥大和血管重構(gòu)，降低5-HTT的表達(dá)，說明阿托伐他汀可減輕肺動(dòng)脈高壓癥狀，其作用與降低5-HTT的表達(dá)有關(guān)。

張偉華［6］觀察了早期應(yīng)用辛伐他汀(2 mg·kg-1·d-1)灌胃3周對野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀干預(yù)使肺動(dòng)脈高壓組大鼠體重較模型組明顯改善，抑制野百合堿誘導(dǎo)大鼠的平均肺動(dòng)脈壓右心室收縮壓、右心室肥大指數(shù)升高，降低野百合堿誘導(dǎo)大鼠的肺動(dòng)脈壁面積/管面積比、管壁厚/管外徑比，降低野百合堿誘導(dǎo)大鼠的肺血管炎癥程度。提示辛伐他汀早期應(yīng)用可延緩野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓及肺血管重構(gòu)發(fā)生，減輕右心室肥厚，可抑制野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺組織白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的升高及肺小動(dòng)脈周圍炎癥，可能與其對肺血管的保護(hù)有關(guān)。Liu等［7］研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過上調(diào)肺組織中的GATA-6表達(dá)而抑制肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和發(fā)展。Tarasevicience-Stewart等［8］發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可顯著減小平均肺動(dòng)脈壓和右心室肥大，該作用與半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活化和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡相關(guān)，推測辛伐他汀能夠誘導(dǎo)高度增殖的肺血管病變凋亡，為肺動(dòng)脈高壓潛在治療藥物。

DeMarco 等［9］研究了羅蘇伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)對Ren2轉(zhuǎn)基因大鼠肺動(dòng)脈高壓模型的作用，發(fā)現(xiàn)羅蘇伐他汀能顯著減弱升高的右心室收縮壓，提示他汀類藥物可能通過減少過氧亞硝酸鹽的生成，從而發(fā)揮對肺動(dòng)脈高壓的治療作用。

Satoh等［10］研究了帕伐他汀對低氧誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓的作用，結(jié)果提示，帕伐他汀能通過抑制基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/CXC族趨化因子受體4(SDF-1/CXCR4)和細(xì)胞間黏附分子-1/CD18(ICAM-1/CD18)途徑改善低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓。

2 他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

Kao［11］觀察了辛伐他汀治療肺動(dòng)脈高壓患者的療效和安全性，對16例原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者給予20～80 mg/d辛伐他汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓患者6 min步行距離增加，心輸出量增加，右心室收縮壓降低，提示辛伐他汀能延緩肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展，并提高WHOⅣ級(jí)患者的生存時(shí)間。林玲等［12］將49例女性肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)分為氨氯地平治療組、西地那非治療組、西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療組治療后生活質(zhì)量問卷評分(QOL)、右室收縮壓(RVSP)及6 min步行距離(6-MWT)較治療前改善，且改善程度較其他2組明顯(P＜0.05)，表明西地那非聯(lián)合辛伐他汀較西地那非單藥更能有效降低女性肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者的肺動(dòng)脈壓，改善患者生活質(zhì)量，提高其運(yùn)動(dòng)耐力。

Lee等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲平行試驗(yàn)，對53例慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)分為安慰劑組和帕伐他汀(40 mg/d)組，進(jìn)行為期6個(gè)月的試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕伐他汀組患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間從(660±352)s增加到(1 006±316)s，平均增加52%(P＜0.01)，超聲心動(dòng)圖顯示肺動(dòng)脈收縮壓從(47±8)mm Hg降低到(40±6)mm Hg，并且帕伐他汀組內(nèi)皮素-1(ET-1)水平顯著低于安慰劑組，提示帕伐他汀可通過抑制ET-1的合成明顯提高COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐力，減緩肺動(dòng)脈高壓及呼吸困難。

3 他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的可能機(jī)制

他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的具體機(jī)制至今尚未明確，其可能機(jī)制主要為。

3.1 改善肺血管收縮 肺血管收縮在肺動(dòng)脈高壓形成早期發(fā)揮重要作用，一氧化氮(NO)由一氧化氮合酶(NOS)合成，對維持血管內(nèi)皮的正常功能具有重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)并合成內(nèi)皮型NOS(eNOS)，不斷合成釋放NO。肺動(dòng)脈高壓患者的eNOS水平低于正常人，因而其NO水平也較正常人低。研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀均可恢復(fù)肺動(dòng)脈高壓大鼠體內(nèi)的eNOS的表達(dá)［14-16］，提高肺動(dòng)脈高壓患者的NO水平，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓的作用。

3.2 改善肺血管重構(gòu) 動(dòng)脈血管重構(gòu)是晚期肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)志，常表現(xiàn)為肺動(dòng)脈血管新生內(nèi)膜增厚、纖維化，中層和外膜增生、肥厚，同時(shí)發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)。他汀類藥物預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制之一是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，Tarasevicience-Stewart等［8］研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能夠誘導(dǎo)高度增殖的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓。Nishimura等［14］用原位末端標(biāo)記法檢測肺動(dòng)脈高壓大鼠模型的細(xì)胞凋亡，證實(shí)辛伐他汀可增加肺動(dòng)脈高壓大鼠肺動(dòng)脈中膜及新生內(nèi)膜的細(xì)胞凋亡。Xing等［17，18］的研究表明，他汀類藥物可能通過抑制 RhoA/Rho激酶途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。另有研究表明，辛伐他汀通過活化caspase-3而誘導(dǎo)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［8］。

ET-1是肺循環(huán)中最強(qiáng)的血管收縮因子，引起血管收縮和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力增加。肺動(dòng)脈高壓患者體內(nèi)ET-1水平較高，故降低患者體內(nèi)ET-1水平也是他汀類藥物逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓的途徑之一。Lee［13］的試驗(yàn)提示帕伐他汀可通過抑制ET-1合成改善肺動(dòng)脈高壓及呼吸困難。此外，阿托伐他汀和辛伐他汀均通過抑制ET合成而對抗肺動(dòng)脈高壓。

3.3 抗炎癥作用 炎性細(xì)胞能表達(dá)多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子直接作用于肺組織細(xì)胞，在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生及發(fā)展過程中起重要作用。潘殿柱等［3］對低氧大鼠應(yīng)用阿托伐他汀后，在顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)小血管周圍及肺間質(zhì)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤較模型組輕，推測減輕炎性反應(yīng)是阿托伐他汀改善肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制。唐麗［4］以阿托伐他汀(10 mg/kg)灌胃野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組大鼠肺血管周圍炎癥明顯減輕，提示阿托伐他汀可減輕肺部炎癥及逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓。此外，張偉華［6］報(bào)道辛伐他汀可通過抑制大鼠肺組織 IL-6、TNF-α和MCP-1的升高而對肺血管起保護(hù)作用。

3.4 他汀類藥物對5-羥色胺的作用 5-HT由內(nèi)皮細(xì)胞釋放，通過與5-HT受體或5-HTT結(jié)合，從而誘發(fā)平滑肌細(xì)胞收縮和增殖。近年研究顯示，肺動(dòng)脈高壓患者血清5-羥色胺顯著高于正常人，5-HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動(dòng)脈高壓生物治療作用的新靶點(diǎn)。Laudi等［5］研究顯示，阿托伐他汀減輕肺動(dòng)脈高壓癥狀的作用與其降低5-HTT的表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，盡管他汀類藥物逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓的具體作用機(jī)制尚未明確，臨床上對他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓患者的療效尚缺乏大宗病例研究證實(shí)，但動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物主要通過抑制炎癥、抗增殖及改善肺血管收縮等逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)一步研究其確切的作用機(jī)制并開展臨床研究將為肺動(dòng)脈高壓的治療途徑提供更好的依據(jù)。

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