卡絡(luò)磺鈉片的處方工藝研究

聶延君，羅永煌，田朋鑫，劉艷玲

（西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400715）

卡絡(luò)磺鈉（carbazochrome sodium sulfonate）是卡巴克洛的衍生物，最早由日本田邊制藥株式會社研制成功[1]，水溶性較卡巴克洛強(qiáng)，具有良好的止血效果，是新一代的全身性止血藥物。該藥用于消化道、呼吸道、泌尿系統(tǒng)、婦產(chǎn)科等疾病的出血，還可用于外傷和手術(shù)出血的預(yù)防與治療[2]。目前，日本該藥的片劑、散劑和顆粒劑上市，其原料藥收載于日本藥局方ⅩⅤ版；在我國有片劑[3]和注射劑[4]上市，2005年版及2010年版《中國藥典》均未收載其原料及制劑?？ńj(luò)磺鈉為橙黃色結(jié)晶性粉末，含水量高達(dá)13％～16％，粉碎、過篩均困難，與輔料難以混合均勻，混合粉末顏色不一致，藥片易產(chǎn)生花斑。因此，卡絡(luò)磺鈉片的處方、工藝均有待進(jìn)一步探索和優(yōu)化，但迄今尚未見相關(guān)研究報(bào)道。筆者以單因素試驗(yàn)篩選輔料，正交試驗(yàn)優(yōu)化處方，淀粉經(jīng)干燥失水后與卡絡(luò)磺鈉混合粉碎，濕法制粒制備出卡絡(luò)磺鈉片，并對其外觀性狀、崩解時(shí)限、脆碎度、含量均勻度和溶出度等質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行了檢查，報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（黎明制藥機(jī)械有限公司）；CJY－300B型片劑脆碎度測試儀（上海黃海藥檢儀器廠）；YPD－200C型片劑硬度儀，LB－812A型六管崩解儀，RCZ－6B2型藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；U－1800型紫外分光光度計(jì)（日立高科技貿(mào)易有限公司）。卡絡(luò)磺鈉（福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司，批號為081209）；淀粉（曲阜市藥用輔料有限公司，批號為090120）；乳糖（常州市郎生生物工程有限公司，批號為090203）；微晶纖維素（MCC，安徽山河藥用輔料有限公司，批號為0906033）；低取代－羥丙基纖維素（L－HPC，西安惠安纖維素化工有限公司，批號為0803004）；羥丙甲基纖維素（HPMC，營口奧達(dá)制藥有限公司，批號為0811018）；交聯(lián)聚維酮（PVPP，安徽山河藥用輔料有限公司，批號為03800216259）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa，德國瑞登梅爾父子公司，批號為3201081044）；硬脂酸鎂（營口奧達(dá)制藥有限公司，批號為20090503）。

2 方法與結(jié)果

2.1 單因素試驗(yàn)

填充劑篩選：參考日本東和制藥株式會社生產(chǎn)的卡絡(luò)磺鈉片規(guī)格，設(shè)計(jì)片重120 mg，其中含卡絡(luò)磺鈉10 mg、乳糖20 mg、MCC 64mg、HPMC 5mg、硬脂酸鎂1mg、淀粉或干淀粉20mg。以片劑的外觀和硬度為指標(biāo)，重點(diǎn)考察含水量為10％～15％的淀粉和經(jīng)100℃干燥成含水量5％～8％的干淀粉。結(jié)果淀粉與卡絡(luò)磺鈉難以混勻，過篩困難，制得的片劑表面有花斑且硬度過大；干淀粉能與卡絡(luò)磺鈉混勻，粉碎后粉體干爽，容易過篩，片劑色澤均勻、一致，硬度合適。因此，選用干淀粉作填充劑。

粘合劑篩選：在上述處方基礎(chǔ)上，以可壓性、光潔度、脆碎度為評價(jià)指標(biāo)，篩選10％淀粉漿和10％糊精漿的混合漿、L－HPC和HPMC，用量均為5mg/片。結(jié)果10％淀粉漿和10％糊精漿的混合漿在此用量下，難以將卡絡(luò)磺鈉與輔料黏合在一起，必須加大用量。粗略計(jì)算，1 kg的原輔料大約需用混合漿0.58 kg，用量大、制漿強(qiáng)度大，不適合工業(yè)生產(chǎn)，故不采用混合漿；以L－HPC作黏合劑時(shí)制得濕顆粒的成型性較好，但干燥后成碎粉狀，不能進(jìn)行壓片；HPMC制得的顆粒具有良好的可壓性，片劑表面光潔，脆碎度合格，故選擇HPMC作黏合劑。

崩解劑篩選：在上述處方基礎(chǔ)上，以崩解時(shí)限為評價(jià)指標(biāo)篩選了PVPP，CCNa，L－HPC 3種崩解劑，用量為6mg/片。結(jié)果PVPP的崩解效果最好，5min之內(nèi)即可崩解完全。結(jié)果見表1。

表1 卡絡(luò)磺鈉片崩解劑篩選結(jié)果（±s，n=6）

表1 卡絡(luò)磺鈉片崩解劑篩選結(jié)果（±s，n=6）

崩解劑PVPP CCNa L－HPC崩解時(shí)限（min）5.0±2.47 15.8±1.84 17.4±1.68崩解現(xiàn)象崩解良好，5min內(nèi)崩解完全，無殘留顆粒崩解較慢，超過15min崩解緩慢，且有小顆粒

2.2 正交試驗(yàn)

經(jīng)單因素試驗(yàn)，初步確定本品處方由卡絡(luò)磺鈉、干淀粉、HPMC，PVPP，MCC等組成。以溶出度為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行正交試驗(yàn)，優(yōu)化HPMC，PVPP，MCC的用量和乙醇體積分?jǐn)?shù)。結(jié)果各因素對崩解時(shí)限影響的主次關(guān)系為HPMC＞PVPP＞MCC＞乙醇體積分?jǐn)?shù)；最優(yōu)組合為：每片含MCC 60mg，PVPP 4mg，HPMC 5mg，乙醇體積分?jǐn)?shù)為60％，見表2?？ńj(luò)磺鈉片最優(yōu)的完整處方為：每片含卡絡(luò)磺鈉10 mg、淀粉20 mg、乳糖20 mg、MCC 60 mg、HPMC 5 mg、PVPP 4 mg、硬脂酸鎂1mg。

表2 卡絡(luò)磺鈉片處方正交試驗(yàn)結(jié)果（±s，n=6）

表2 卡絡(luò)磺鈉片處方正交試驗(yàn)結(jié)果（±s，n=6）

123456789ⅠⅡⅢR MCC（mg）40 40 40 60 60 60 80 80 80 85.4 89.8 81.2 8.6 PVPP（mg）481 2481 2481 2 91.3 82.0 83.2 9.3hPMC（mg）357573735 84.3 91.1 81.0 10.1乙醇體積分?jǐn)?shù)（％）40 60 80 80 40 60 60 80 40 84.1 89.3 83.1 6.3 88.7±1.28 91.3±0.25 76.2±1.31 98.8±1.45 80.5±0.79 90.2±1.42 86.4±1.83 74.1±2.58 83.2±0.96編號 因素 溶出度（％）

2.3 制備工藝

將淀粉于100℃干燥成含水量5％～8％的干淀粉，再與卡絡(luò)磺鈉等量遞加快速混勻，粉碎，過80目篩；混合粉與乳糖、MCC、HPMC、內(nèi)加PVPP混合，過60目篩三次，混合10min；加入60％乙醇適量于上述混合粉中，混合20min，用16目篩二次制粒；將制得的濕顆粒于60℃左右干燥，水份控制小于3％，14目篩整粒；將外加PVPP和硬脂酸鎂加入干顆粒中，混合10min，壓片，片重120mg。照此制備工藝，制備3批卡絡(luò)磺鈉片。

2.4 質(zhì)量檢查

對制備的3批卡絡(luò)磺鈉片，按2010年版《中國藥典（二部）》片劑檢查方法進(jìn)行質(zhì)量檢查。結(jié)果卡絡(luò)磺鈉片外觀光潔，脆碎度、崩解時(shí)限和含量均勻度均符合片劑相關(guān)要求（見表3）。

表3 卡絡(luò)磺鈉片質(zhì)量檢查結(jié)果（±s，n=6）

表3 卡絡(luò)磺鈉片質(zhì)量檢查結(jié)果（±s，n=6）

批號091101 091107 091110外觀光潔光潔光潔脆碎度（％）0.93 0.84 0.96崩解時(shí)限（min）8.35±0.79 10.19±0.66 7.14±1.03含量均勻度符合要求符合要求符合要求

2.5 溶出度測定

照[2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC]第二法[7]，測定自制的卡絡(luò)磺鈉片和市售卡絡(luò)磺鈉片的溶出度。溶出介質(zhì)為水900mL，轉(zhuǎn)速為50 r/min，溫度為（37±0.5）℃，分別在5，10，15，20，25，30min時(shí)取樣，照分光光度法[2010年版《中國藥典（二部）》ⅣA][5]在363 nm波長處測定吸收度，按卡絡(luò)磺鈉的吸收系數(shù)為862計(jì)算，即得溶出量。結(jié)果自制的卡絡(luò)磺鈉片10min溶出量達(dá)到90％以上，15min完全溶出；市售卡絡(luò)磺鈉片需25min溶出量才達(dá)到90％以上，需30min才能完全溶出。見圖1。

圖1 卡絡(luò)磺鈉片的累積溶出曲線

3 討論

淀粉雖是片劑常用的填充劑，但含水量較高，一般為10％～15％，卡絡(luò)磺鈉本身含水量高達(dá)13％～16％，因此兩者的混合粉體較濕，過篩與混勻均困難，片劑表面顏色不一致，容易出現(xiàn)花斑。本試驗(yàn)將淀粉于100℃干燥成含水量為5％～8％的干淀粉，不僅能很好稀釋卡絡(luò)磺鈉，使主藥分散均勻，還能克服卡絡(luò)磺鈉在粉碎過程中易粘連機(jī)器的缺點(diǎn)。干淀粉與之混合后，粉體干爽，粉碎、過篩容易，粉體流動性較好。此外，干淀粉吸水性強(qiáng)，膨脹性好，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實(shí)現(xiàn)片劑的崩解，有利于片劑中卡絡(luò)磺鈉的溶出和吸收。

選用HPMC作黏合劑，將HPMC的干燥粉末直接與原輔料混合，加入乙醇潤濕即可呈現(xiàn)良好的黏合作用，用量少，操作方便。HPMC還具有表面活性作用，可提高藥物的溶出度[6－7]。通過與市售的卡絡(luò)磺鈉片溶出度比較，自制卡絡(luò)磺鈉片溶出度較市售卡絡(luò)磺鈉片高，除干淀粉加速崩解過程外，也可能與HPMC的表面活性作用有關(guān)。

[1]廖正清.止血藥新安絡(luò)血及其應(yīng)用[J].中國新藥雜志，1993，2（6）：24－25.

[2]劉 放.卡絡(luò)磺鈉及其制劑的研究進(jìn)展[J].浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2009（76）：42－46.

[3]WS－10001－（HD－0218）－2002，國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)·化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)（第三冊）[S].

[4]WS－10001－（HD－0219）－2002，國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)·化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)（第三冊）[S]

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄23，附錄86.

[6]單玉華.羥丙基甲基纖維素（HPMC）在片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].齊魯藥事，2004，23（2）：56－57.

[7]秦冬梅，王 恒，李海瑛.羥丙甲基纖維素在藥劑學(xué)中的應(yīng)用[J].安徽醫(yī)藥，2000，8（3）：173－174.