已酰半胱氨酸對造影劑腎病的抗氧化預防作用

向 群 綜述，陸士娟 審校

（?？谑腥嗣襻t(yī)院心內(nèi)科，海南 ?？?570208）

近年來由于人民衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，人民平均期望壽命延長，生活水平提高，滋長的不健康的生活方式使冠心病相對和絕對發(fā)病率提高，現(xiàn)已成為導致人口死亡的主要原因之一[1]。隨著近年來迅速崛起的心腦血管介入治療學和外周放射介入治療以及多種醫(yī)學影像學檢查技術的發(fā)展，含碘造影劑及對比劑大量應用于臨床，由此引起的急性腎損傷已成為不可忽視的臨床問題。故及時發(fā)現(xiàn)有效預防造影劑腎病(CIN)的措施顯得尤為重要。

大量臨床和動物實驗證明，造影劑腎病的發(fā)生機制與造影劑引起腎組織內(nèi)血流動力學異常，缺血、缺氧、氧化應激和造影劑本身的高滲透壓、黏滯度對腎小管上皮細胞的直接毒性作用有關，最終導致腎小管上皮細胞凋亡、壞死。其中氧的代謝異常在造影劑腎病的發(fā)生發(fā)展中起到舉足輕重的作用?；谶@樣的認識，可應用抗氧化療法預防造影劑腎病。NAC作為廣泛應用于歐洲的一種黏液溶解藥，自發(fā)現(xiàn)其對撲熱息痛中毒具有解毒作用后，它對活性氧損傷性疾病的治療作用受到了重視[2]。

1 造影劑腎病與氧化應激

造影劑腎病是指使用造影劑48 h內(nèi)發(fā)生的無其他原因可解釋的急性腎功能損害性疾病，通常以血清肌酐上升超過5 mg/L或較造影前的基礎水平升高超過25%為診斷標準[3-4]。目前公認的CIN危險因素常見的有慢性腎功能不全、糖尿病、充血性心力哀竭、高齡(＞75歲)、圍手術期血流動力學不穩(wěn)定、大量的應用對比劑等[5-6]，且危險因素具有累加效應，危險因素數(shù)量越多，發(fā)生CIN的危險越高[7-8]。在普通人群，發(fā)生率低于1%，但腎功能受損的人群為7%～8%，腎功能受損合并糖尿病的患者發(fā)病率高達50%[9]，CIN后約1%的患者行血液透析，其中需要長期透析者為13%～50%[10]。隨著我國逐漸進入老齡化社會，更多的患者伴有慢性病，如動脈粥樣硬化、腎功不全、糖尿病、充血性心衰等，造影劑腎病已成為院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的第三大主要原因[11]，CIN不僅可導致急性腎衰竭，而且也會延長患者住院時間，增加患者的治療費用，并存在較高的死亡風險[12]。2009年對比劑腎病中國專家共識的發(fā)布成為指導臨床造影劑應用的重要參考[9]，共識認為CIN的預防措施策略主要包括5個方面：危險分層、靜脈水化、藥物預防、血液透析和對比劑的合理使用。造影劑腎病是多因素共同作用的結(jié)果[13-15]，目前認為與以下因素有關：①造影劑對腎臟的直接化學毒性(離子性、含碘物質(zhì))；②造影劑影響腎血流動力學，造成腎髓質(zhì)外層血流量減少，血漿內(nèi)皮血管收縮素增高，出現(xiàn)腎髓質(zhì)低氧、缺血損傷和腎小管細胞死亡；③造影劑的高滲性導致近端腎小管細胞質(zhì)的空泡形成，還可導致滲透性利尿和腎性貧血，尤其在容量不足的情況下造影劑可促進尿酸的產(chǎn)生，尿酸的沉積和Tamm-Horsfall蛋白堵塞腎小管加重了腎小管損傷，最終導致腎小球濾過率降低，最終腎衰竭；④氧化應激是導致內(nèi)皮功能損傷的重要因素，可導致腎細胞損傷和細胞死亡，特別是細胞凋亡。在上述基礎上，繼發(fā)的氧化應激、炎癥等在對比劑腎病中扮演了非常重要的角色。有證據(jù)表明，氧自由基及脂質(zhì)過氧化參與了造影劑腎病的病理生理過程[16-18]，滲透壓的升高能啟動活性氧(ROS)的產(chǎn)生[19]，而造影劑可通過影響腎內(nèi)滲透壓進而影響腎功能[20]，Bakris等[16]在犬內(nèi)注射造影劑，發(fā)現(xiàn)ROS產(chǎn)生增加，另外，不管是阻止氧自由基合成還是促進其分解的藥物均能使腎小球濾過率增大，從而改善腎功能。Zagerd等[21]發(fā)現(xiàn)，細胞氧化應激為CIN的獨立致病因素。其次丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是氧化應激標志物，注射對比劑后發(fā)現(xiàn)尿MDA/血清肌酐(Scr)的比值增加，表明腎臟自由基產(chǎn)物增加，高濃度的氧自由基對腎小管細胞有毒害作用，導致氧化應激及蛋白質(zhì)損害[22-23]。

近年來有不少實驗研究表明，在造影劑刺激下，細胞原有的氧化還原平衡被打破了，細胞產(chǎn)生氧化應激ROS產(chǎn)生增加，而過量的ROS是誘導人腎小管上皮細胞HK-2細胞凋亡的重要機制之一[24]。文獻報道ROS是細胞凋亡中的第二信使[25]，在刺激信號作用下，ROS升高，使p53磷酸化。p53是Bcl-2和Bax的上游調(diào)節(jié)基因。當p53與Bax啟動子中p53的結(jié)合位點結(jié)合后上調(diào)Bax下調(diào)Bcl-2的表達，使線粒體釋放前凋亡分子Cyt C和凋亡誘導因子，激活Caspases家族而促進凋亡Bcl-2?？赏ㄟ^抑制ROS和(或)ROS引起的脂質(zhì)過氧化來抑制凋亡[26-27]。凋亡的內(nèi)源性途徑通過Bcl-2家族與線粒體途徑緊密相關。這些蛋白分子調(diào)節(jié)線粒體外膜滲透性控制Cyt C釋放[28-29]。文獻報道造影劑可引起線粒體損傷Cyt C釋放，導致腎小管上皮細胞受損[30]。也有文獻報道了造影劑參與調(diào)節(jié)p53活化及p53磷酸化，使細胞色素C從線粒體釋放至細胞漿這一現(xiàn)象[24]。進一步研究發(fā)現(xiàn)造影劑上調(diào)Bax的表達，抗凋亡蛋白Bcl-2表達減少，線粒體滲透性和膜電位改變而致線粒體功能障礙Cyt C釋放到胞質(zhì)，從而激活Caspase家族，導致細胞凋亡。而抗氧化劑NAC能減低造影劑上調(diào)的Bax蛋白的表達，阻止Bcl-2的下調(diào)?？沟蛲龌駼cl-2表達增加可通過抑制ROS升高和(或)抑制ROS引起的脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮作用，從而減少Caspase-3活化，避免ROS導致的細胞損傷及凋亡，進一步證明氧化應激在造影劑誘導HK-2凋亡中的重要作用。

2 N-乙酰半胱氨酸的抗氧化功能

對NAC的研究開始于20世紀60年代，常常被用來輔助研究自由基在體內(nèi)外的生物化學作用。它是左旋半胱氨酸的天然衍生物，分子量為163.29 g/mol，分子式為C5H9NO3S，分子內(nèi)含有活躍的-SH基團，所以具有還原二硫化物的功能，以往廣泛應用于慢性阻塞性肺疾患祛痰的輔助治療，療效好且毒副作用小[31]。人口服或靜脈注射NAC后，可迅速被吸收，進人體內(nèi)后脫去乙?；?yōu)榘腚装彼?，但它在通過腸黏膜及肝臟時經(jīng)受滅活代謝，生物利用度僅為10%，它的半衰期較短，為5～6 h，用藥1 h后，血漿中的NAC主要與血漿蛋白結(jié)合，以蛋白復合物的形式存在，12 h后尚有少量存留在體內(nèi)。

近年來，NAC的抗氧化活性受到了重視。許多研究結(jié)果顯示了它的抗氧化和細胞保護作用。NAC可促進谷胱甘肽的合成，在谷胱甘肽循環(huán)中可激活多種酶，當器官或組織發(fā)生氧化應激損傷時，可以補充體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，發(fā)揮抗氧化作用及抗藥物和毒物損傷能力，維持氧化/抗氧化平衡，達到防止細胞損傷的目的。乙酰半胱氨酸通過消除氧自由基降低其聚積能力，減少細胞損傷[32]。NAC分子中的活性巰基(-SH)，可通過氧化還原反應及與氧自由基親電子基團直接作用，對體內(nèi)氧自由基(超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等)具有明顯的拮抗、發(fā)揮抗自由基損傷，維護鈣穩(wěn)態(tài)等重要作用。由于NAC易進入細胞內(nèi)，對能透過細胞膜與多種細胞成分(如蛋白質(zhì)、DNA、氨基酸等)反應、導致細胞損傷壞死的氧自由基(H2O2、OH)具有抑制、清除作用。乙酰半胱氨酸可促進一氧化氮生成，提高一氧化氮生物活性，通過與其結(jié)合形成更穩(wěn)的化學形式S2亞胱基，而S2亞胱基具有擴血管作用。NAC由于在體內(nèi)能激活體內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，升高血漿環(huán)磷酸鳥苷酸(cGMP)水平[33]，故能作為NO分子載體并增加體內(nèi)NO的生物利用度，發(fā)揮NO生理效應，促進收縮的微循環(huán)血管擴張，有效增加血液對組織氧的輸送和釋放，糾正組織缺氧，防止細胞進一步死亡。NAC的NO效應尚表現(xiàn)在抑制血小板凝集，防止粘連，抑制細胞釋放細胞因子、腫瘤壞死因子、白三烯類、白細胞介素21、白細胞介素26、血小板活化因子、超氧陰離子及過氧化氫等。NAC可抑制細胞死亡通道，修復并挽救氧化反應所致的瀕死細胞，另外還可通過清除自由基的同時增加GSH含量，從而抑制細胞凋亡水平。

3 N-乙酰半胱氨酸對造影劑腎病的預防作用

CIN缺乏明確的治療手段，CIN中國共識為臨床醫(yī)生提供了降低CIN風險的策略[9]，首先要遵循最新指南并參考循證依據(jù)，及時發(fā)現(xiàn)高危人群并評估風險，停用腎毒性藥物，其次，在滲透壓相等的情況下，優(yōu)先考慮粘滯度較小的造影劑，對高?；颊?，減少造影劑的用量，較為復雜的介入手術，可以分次手術以免短時間內(nèi)使用大量造影劑，最大造影劑用量=5 ml×體重(kg)/基礎肌酐(mg/dl)?；谘C醫(yī)學依據(jù)，目前主要采取預防方法，包括水化治療、抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、小劑量多巴胺、鈣通道阻滯劑、腺苷受體抑制劑、利尿劑，非諾多泮、內(nèi)皮素受體抑制劑、預防性透析、血液濾過等[34]。其中抗氧化劑乙酰半胱氨酸對造影劑腎病的預防作用已成為學者們關注的焦點。

NAC在20世紀60年代首次被臨床應用，Tepel等[35]對83例病人進行增強CT掃描(病人血清肌酐＞1.2 mg/dl，肌酐清除率＜50 ml/min)，所有患者均接受碘普羅胺75 ml并靜脈注射0.45%生理鹽水，按1 ml/kg速度輸注(術前12 h及及術后)，按隨機、雙盲原則分別給予NAC 600 mg口服，1 d兩次和安慰劑(CT掃描前一天及當天)，造影劑腎病定義為肌酐值上升0.5 mg/dl，結(jié)果顯示10例患者發(fā)生了CIN，其中NAC組發(fā)病率為2%，安慰組為21%。NAC組平均血清肌酐值從2.5 mg/dl降至2.1 mg/dl，整個研究中無患者需要透析治療，但仍有大部分患者在術后第6天仍出現(xiàn)肌酐上升，NAC的耐藥性比較好，只有10%的胃腸不良反應報道。自Tepel等[35]向世人宣告NAC可減少進行造影增強計算機斷層掃描患者CIN的發(fā)病率后，近幾年中，進行過很多觀察乙酰半胱氨酸預防高?；颊甙l(fā)生CIN的研究，但各項實驗數(shù)據(jù)顯示結(jié)果并不一致。

有些前瞻性隨機實驗發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸可以顯著減少高?；颊逤IN的發(fā)生。Diaz-Sandoval等[36]研究了54例接受冠脈造影的患者(肌酐＞1.4 mg/dl，肌酐清除率＜50 ml/min)，所以患者接受靜脈滴注0.45%生理鹽水。按隨機分組的方法隨機分成兩組，一組給予給予安慰劑，一組給予NAC處理。對比劑腎病定義為肌酐增加0.5 mg/dl或超過基礎值25%。結(jié)果顯示安慰組造影劑腎病的發(fā)生率為45%，NAC組為8%(P=0.05)。Kay等[37]研究了200名接受冠脈造影的香港患者(肌酐清除率＜60 ml/min)，按隨機、雙盲原則分為兩組，一組按照Tepel方案給予NAC處理，另一組給予安慰劑處理，以肌酐較基礎值上升25%為造影劑腎病診斷標準，NAC組發(fā)病率為12%，安慰組發(fā)病率4%(P=0.03)，同時發(fā)現(xiàn)NAC對糖尿病患者獲益更大。其余包括Shyu等[38]、Baker等[39]的研究均表明NAC可降低患者肌酐值，對造影劑腎病有明顯預防作用。另外張益民等[40]報道N-乙酰半胱氨酸還對老年冠心病患者CIN具有一定預防保護作用。中山大學附屬第一醫(yī)院腎臟病研究所張益民教授使用Mate分析的方法對那些取自BIOSIS+/RRM、MEDLINE、The Cochrane Library Databasea等資料庫的隨機對照研究進行分析，得出結(jié)論：與造影劑使用前的單純使用水化療法相比，乙酰半胱氨酸聯(lián)合水化療法可顯著降低慢性腎衰竭造影劑腎病的危險。造影劑腎病的相對危險與造影劑的劑量以及原來的慢性腎衰竭的程度無關。

但也有研究結(jié)果顯示NAC并不能減少CIN的發(fā)生。Auaqaband等[41]入選了123例進行冠脈造影的患者(肌酐＞1.6 mg/dl肌酐清除率＜60ml/min)，單盲法分為三組，一組給予單純生理鹽水，一組給予菲洛多泮，一組按Tepel方案給予NAC，均為靜脈注射，CIN定義為48 h內(nèi)肌酐上升0.5 mg/dl，結(jié)果顯示NAC組造影劑的發(fā)病率為17.7%，生理鹽水組為15.3%，菲洛多泮組為 15.7%(P=0.919)；Boccalandro 等[42]入選了73例接受造影的患者(肌酐＞1.2 mg/dl肌酐清除率＜50 ml/min)按隨機原則給予單純靜脈輸注生理鹽水和按Tepel方案給予NAV處理，結(jié)果顯示對照組造影劑腎病發(fā)病率為13%，NAC為12%(P=0.84)；Briguori等[43]入選了更廣泛的人群，患者為接受冠脈造影或外周血管造影的病人(肌酐＞1.2 mg/dl肌酐清除率＜70 ml/min)按隨機原則給予靜脈輸注生理鹽水及Tepel方案給予NAC處理，CIN定義為48 h后肌酐較基礎值上升25%，NAC組(共92例)有6例發(fā)生了造影劑腎病，發(fā)生率為6.5%，對照組(共91例)有10例發(fā)生了造影劑腎病，發(fā)生率為11%(P=0.22)，Goldenberg等[44]、Vallero等[45]所做的研究均說明NAC對造影劑腎病無預防作用。

上述這些研究都是近年的結(jié)果，研究項目之多，可見NAC對CIN的預防作用是當今學者們的熱點研究對象。由于目前的各項研究多為單中心，小規(guī)模的，且各實驗設計之間存在明顯的異質(zhì)性，故各項研究并不能很好的分析NAC對CIN預防效果，在大規(guī)模的多中心前瞻性隨機對照試驗完成之前，NAC的作用仍存在爭議。但由于NAC是安全，成本低的藥物，以及目前還未出現(xiàn)可以代替其預防CIN的藥物，NAC已在許多國家的造影患者中普遍使用。

4 結(jié) 語

對臨床醫(yī)生來說，對CIN的預防與治療，因為其發(fā)生機制的復雜性而顯得棘手，NAC在CIN預防的運用，國內(nèi)外報道較多，但結(jié)論卻不一致。目前關于NAC、NS、SB之間及其組合之間對CIN的預防效果的比較有很多，結(jié)論也不一致，所以我們尚需要多中心、大規(guī)模的試驗來證實。但從NAC的巰基抗氧化復合物特性來看，它的長期使用具有可行性與安全性。通過對氧化應激、CIN病理機制及NAC作用機制的進一步探討，有助于開辟其預防的新途徑。

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