丙戊酸鈉的藥物基因組學(xué)

黃 峰,雷力力,侯大平,荊紅英,張志國(guó)

(1.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江 佳木斯 154007;2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科,黑龍江 佳木斯 154003)

基于癲癇的病理機(jī)制,癲癇患者需長(zhǎng)期甚至終生藥物治療。丙戊酸鈉(valproate,V PA)是臨床上常用的一線抗癲癇藥物之一。臨床發(fā)現(xiàn) VPA的用藥劑量和血藥濃度存在很大的個(gè)體差異,部分患者即使應(yīng)用較小劑量,其血藥濃度仍會(huì)超過有效血藥濃度范圍。研究表明,基因多態(tài)性可導(dǎo)致藥物療效差異,是影響給藥劑量確定的重要因素之一。藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)主要研究與藥物療效及不良反應(yīng)相關(guān)的基因多態(tài)性,指導(dǎo)臨床開出“基因合適”的處方,使患者得到最佳治療效果,從而達(dá)到真正的“個(gè)體化用藥”目的。V PA的療效、不良反應(yīng)與代謝酶的基因多態(tài)性有關(guān)。本文著重就國(guó)內(nèi)外 VPA藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展綜述如下。

1 丙戊酸鈉的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

V PA在體內(nèi)97%通過肝臟代謝,主要有三條代謝途徑[1]:Ⅰ相線粒體內(nèi)β氧化、CYP450酶的代謝和Ⅱ相尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶(UGT)的羧化作用。其中50%通過結(jié)合反應(yīng)被尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代謝(UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7)為無活性的產(chǎn)物,40%通過線粒體 β氧化,只有10%左右通過細(xì)胞色素 P450代謝(主要是 CYP2C9、CYP2C19、 CYP2A6、CYP2B6)催化為各種衍生物 ,而 1%～3%是以原型藥的形式從腎臟中排除。目前有關(guān) CYP450酶及UGT系統(tǒng)基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸鈉藥物的作用及不良反應(yīng)的影響研究逐漸得到重視。

2 CYP450基因多態(tài)性

目前研究抗癲癇藥物代謝的遺傳因素中,較為深入的是CYP450酶的遺傳多態(tài)性。在 CYP2C亞族中 ,CYP2C9和CYP2C19亞型對(duì)抗癲癇藥物的代謝起著關(guān)鍵性的作用,且不同的基因型代謝藥物的能力明顯不同,從而產(chǎn)生血藥濃度的個(gè)體差異。

2.1 CYP2C92C19基因多態(tài)性

V PA的代謝過程受到多種 CYP450酶的作用,其中以CYP2C9CYP2C19為主[2]。國(guó)外在體外的肝微粒體孵育試驗(yàn)中證明,VPA具有肝毒性的代謝產(chǎn)物為4-ene-V PA,這種產(chǎn)物 --主要由 CPY2C9代謝產(chǎn)生而目前發(fā)現(xiàn)的幾種CYP2C9基因突變中[3]CYP2C9*1、 CYP2C9*2、 CYP2C9*3代謝生成4-ene-V PA的水平有很大差異。因此,在體內(nèi)體外研究 CYP2C9基因多態(tài)性與肝毒性代謝產(chǎn)物的生成差異,有重要的臨床意義。

Ho等的研究表明 CYP2C9與 VPA的代謝有關(guān),且不同的基因型代謝 VPA的能力不同。野生型 CYP2C9*1代謝V PA的能力明顯強(qiáng)于突變型 CYP2C9*2和 CYP2C9*3。V PA的代謝物(4-Ene-VPA,4-OH-VPA,5-O HVPA)在突變型雜合子的比率分別減少29%,28%和 30%,而突變型純合子的比率下降為61%,73%,和58%[4]。

另有研究表明 CYP2C19也與 VPA的代謝有關(guān),且CYP2C19突變型基因患者 VPA的血藥濃度顯著高于野生型CYP2C19*1基因患者,同時(shí) VPA的血藥濃度曲線明顯右移[5]國(guó)內(nèi)外研究都表明 CYP2C19*2基因突變后血中 VPA濃度會(huì)升高[11]YP2C19是 CYP450超家族的一種同工酶,其酶缺陷頻率在東方人中很高(其中 CYP2C19*2突變率非常高,在韓國(guó)人群地突變率為21.1%在中國(guó)人群中高達(dá)32.9%[6])成為其酶代謝底物產(chǎn)生藥物效應(yīng)個(gè)體差異和種族差異的重要原因,是藥物代謝酶分子遺傳藥理學(xué)研究領(lǐng)域中最為關(guān)注的靶目標(biāo)之一。

CYP2C19酶活性在人群中呈兩態(tài)分布,即快代謝者(EMs)和慢代謝者 (PM s)據(jù)國(guó)內(nèi)的研究,PMs發(fā)生率在漢族人群中為14.20%或13.43%[7]。一般情況下,對(duì)于 PMs藥物在其體內(nèi)易蓄積,表現(xiàn)為常用劑量下出現(xiàn)過強(qiáng)的藥效或極易引起藥物中毒。相反,EMs常常表現(xiàn)出對(duì)藥物的過分耐受以致降低藥效。

2.2 CYP2A6/CYP2B6的基因多態(tài)性

體內(nèi)、外試驗(yàn)[8]已證實(shí)不同個(gè)體間 CYP2A6與 CYP2B6的酶活性差異具有顯著性,故通過其代謝的藥物在不同的個(gè)體之間的藥理過程也會(huì)有顯著不同。體外試驗(yàn)[9]還證實(shí)CYP2A6與 CYPCD6介導(dǎo) VPA的代謝。

有研究[10]對(duì) CYP2A6與 CYP2B6基因多態(tài)性分析顯示,中國(guó)人與高加索人及日本人各突變的基因頻率有顯著不同,中國(guó)人 CYP2A6*4等位基因頻率(15.1%)與高加索人(0.5%～ 1.0%)差異尤其顯著。CYP2A6*4亞型是所有CYP2A6基因突變中基因頻率最高者,而 CYP2B6*6亞型是所有 CYP2B6基因突變中頻率最高者[11]。

國(guó)內(nèi) 譚蘭等人 研究[12]對(duì) 攜帶 CYP2A6* 4或/和CYP2B6*6等位基因的中國(guó)癲癇患者,V PA的使用劑量應(yīng)低于慣用劑量,這樣可以避免潛在的藥物過量引起的不良作用。

3 UGT的基因多態(tài)性

在Ⅱ相代謝中,最主要的酶是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)。許多藥物的代謝都經(jīng)過結(jié)合反應(yīng),VPA有50%通過結(jié)合反應(yīng)被尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代謝(UGT1A6、 UGT1A9、 UGT2B7)為無活性的產(chǎn)物。

王艷等人[13]對(duì)河南漢族癲癇兒童 UGT1A6A541G基因多態(tài)性分布分析顯示,A541G突變發(fā)生率為26.2%,與日本人群的突變率基本一致 UGT1A6A541G位點(diǎn)的基因多態(tài)性與 VPA血藥濃度的關(guān)系研究顯示,雜合子突變型及突變純合性較野生基因型 VPA血藥濃度偏低,但基因型間血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

孫妍萍等人[14]研究分析癲癇患者的 UGT1A6基因552位點(diǎn)的多態(tài)性,結(jié)果 UGT1A6基因多態(tài)性可影響丙戊酸鈉的代謝,UGT1A6基因552位點(diǎn)含有 C等位基因的患者應(yīng)用V PA應(yīng)較常規(guī)增加用藥劑量。

4 展望

影響 VPA作用的因素很多,運(yùn)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)癲癇患者用藥已成為趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者雖有一系列研究,但難以評(píng)估合并用藥、飲食因素、生活環(huán)境的差異對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。本文只列舉 CYP2C9、 CYP2C19、CYP2A6、 CYP2D6等CYP450酶多態(tài)性對(duì) VPA代謝的影響,其他 CYP450酶(CYP2B、CYP4B)的影響、還需進(jìn)一步研究。而現(xiàn)在的研究大多數(shù)集中于單個(gè)基因的變異,兩種以上基因的多態(tài)性同時(shí)進(jìn)行研究會(huì)有很大意義。在 VPA代謝途徑中 UGT的作用占50%,可以大膽預(yù)測(cè)研究 UGT代謝酶的作用將是發(fā)展趨勢(shì)。

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